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药物性肝病的形成
http://www.ganbingzixun.com     点击数:1233     更新时间:2009-09-24    【查看评论
    药物性肝病的发病机制尚不清楚,因此,有效的治疗措施亦不明确。目前,关于药物性肝病的治疗主要包括以下几个方面:① 尽快停用引起肝损伤的药物或可疑药物;② 促进有害药物的代谢、清除,可应用解毒剂;③ 应用肝细胞保护剂,保护肝细胞功能。此外,人工肝支持系统治疗可能有效,但强调早期进行。肝移植对于药物性肝衰竭亦具有良好疗效。 

    停用引起肝损伤的药物 在多数情况下,停用引起肝损伤的药物后,肝功能可逐步恢复,而不需要特殊治疗。遗憾的是,在更多的情况下,难以明确究竟是哪种或哪几种药物引起了肝损伤,尤其当服用中草药时,药物种类繁多,有时候甚至患者自己也不知道处方里含有哪几种中药,因此,无法确定引起肝损伤的药物。 

    在一些特殊情况下,虽然引起肝损伤的药物可以明确,但该药物又非常重要且不能停用或换用,那么,医生只能采取“妥协”措施,将“肇事”药物减量使用,同时加用一些具有保护肝细胞作用的药物。 促进有害药物的代谢和清除 对于已经明确引起肝损伤的药物,当此药的血药浓度很高时,可采用血液透析、腹膜透析、血浆置换、血浆灌流等方法,使有害药物快速排出。 

    同时,应用一些解毒剂,如非特异性解毒剂还原型谷胱甘肽(GSH)、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸钠、甾体类激素、熊去氧胆酸(UDCA)、S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱等,特异性解毒剂如二巯丙醇、青霉胺、巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠等,均有助于治疗药物性肝病。 

    一些研究提示,静脉滴注肉毒碱可治疗丙戊酸盐引起的线粒体损伤,N-乙酰半胱氨酸可用于对乙酰半胱氨酸(APAP)中毒的特异性治疗,活性碳也可减少APAP的吸收。血液透析和解毒剂等均可用于急性药物中毒和严重的明确药物中毒,但事实上,这种情况少见。对于更多见的轻中度药物性肝病,上述办法并不适用。 应用肝细胞保护剂 在我国,所谓“保肝药”的种类繁多,大多为中成药,目前被广泛地应用于治疗药物性肝病。但在这些药物中,缺乏真实可靠的循证医学证据者占很大比例,疗效难以评估,从临床使用情况看,大多数所谓的“保肝药物”效果不确切。只有少数药物有部分循证医学证据,治疗药物性肝病可能有效,包括多烯磷脂酰胆碱、甘草甜素类、UDCA、水飞蓟素、门冬氨酸钾镁等。 熊去氧胆酸 UDCA是人正常胆汁中的一种成分,可刺激肝胆转运子和胆汁酸合成酶的表达,用于治疗药物引起的淤胆性肝炎,并有解毒作用。 

    动物实验表明,UDCA可减轻甲氨蝶呤(MTX)的肝毒性。研究者同时给予Wister大鼠UDCA和MTX,可明显降低MTX引起的谷氨酰转移酶(GGT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)水平升高,并使GSH恢复正常。在以仓鼠为模型的动物实验中,研究者证实UDCA可减轻鹅去氧胆酸引起的肝损伤,降低ALT水平。 多烯磷脂酰胆碱 多烯磷脂酰胆碱的临床研究资料相对较多。实验室研究显示,多烯磷脂酰胆碱可作为生物细胞膜形成和再生的构成成分,增加生物膜流动性,调节膜结合酶系统的活性,对脂质过氧化反应和脂蛋白的代谢都有一定影响。在动物实验中,多烯磷脂酰胆碱可明显减轻四氯化碳对大鼠肝脏的损伤,降低ALT和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平。 

    在一项以多烯磷脂酰胆碱缓解抗结核药物肝毒性的随机双盲研究中,研究者将100例活动性结核病患者随机分为2组:治疗组患者在接受抗结核药物治疗的同时,还接受多烯磷脂酰胆碱治疗;对照组患者则只接受抗结核药物治疗。治疗3个月后,对照组患者的血清转氨酶水平较治疗组升高2.3~2.5倍。 另一项针对肿瘤化疗患者进行的肝脏保护作用研究表明,125例实体肿瘤化疗患者在接受化疗的同时加用多烯磷脂酰胆碱,其ALT水平稳定、对化疗的影响,均较对照组好。 甘草甜素类药物 甘草甜素类药物种类较多,在我国应用广泛,其降低ALT和AST具有较好效果,但同样缺乏严格的临床循证医学资料。国外研究提示,在小鼠实验中,甘草甜素可用于治疗四氯化碳引起的肝损伤,ALT、丙二醛、肿瘤坏死因子(TNF)-α、一氧化氮(NO)合成酶、环氧合酶水平等均明显下降。 

    新药研发 目前,一些外国学者正在针对药物性肝病的可能发病机制研制新药物。细胞色素P450酶是参与I相反应的主要酶系,与药物诱导的肝损伤密切相关;肝细胞上的核受体(NR)则控制肝脏药物代谢的所有各相。对P450酶系和NR进行调控,是治疗药物性肝病的新思路。 

    雄烷受体(CAR)、孕烷受体(PXR)和芳香碳氢化合物受体(AhR),均属于NR,是肝细胞上亲脂性外来化合物,包括药物的主要传感器,也主要受到NR调节。有实验证实,CAR是APAP代谢与肝毒性的关键调节因子,抑制CAR可以阻断APAP的肝毒性,也有可能用于阻断其他药物引起的肝损伤。苯巴比妥和茵陈是CAR的配体,据研究报告,两者还可治疗黄疸和瘙痒。6,7-二甲基七叶亭主要存在于茵陈中,是CAR的激动剂,可用于治疗和预防新生儿黄疸,其机制为调节胆红素的清除通道,包括摄取、葡萄糖酸苷化和分泌过程。 

    胆汁酸受体(FXR)亦是一种NR,是决定淤胆性肝损伤的重要因素。在内毒素导致的淤胆模型中,FXR表达减少。遗传性淤胆亦可表现为FXR减少或变异。以FXR为靶位的药物初显较好疗效,如FXR合成激动剂GW4064和6-ECDCA,可使发生淤胆的啮齿类动物血清生化指标和肝脏组织学明显改善。但这些药物的研究还处于实验室阶段,距临床使用有较远的距离。
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