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成人非酒精性脂肪性肝病的临床和实验室指标与组织学的联系
http://www.ganbingzixun.com     点击数:1063     更新时间:2012-02-18    【查看评论
郑娉娉 王炳元
中国医科大学附属第一医院消化内科

 

非酒精性脂肪性肝病( NAFLD )是一种获得性代谢——应激相关的肝脏疾病。美国普通人群的患病率高达 10% 30% ,且有进一步发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌的可能。尤其是非酒精性脂肪性肝炎( NASH )发生时,患者的 5 年和 10 年生存率分别是 67% 59% 。至今肝活检仍是发现 NASH 和早期肝纤维化的金标准,然而鉴于其有创性及标本大小和读片误差,亟需更好的诊断和监测 NAFLD 的无创性检查和生化学指标。  

美国国立糖尿病、消化和肾脏病研究所于 2002 年成立了 NASH 临床研究网( NASH CRN )。该研究网致力研究 NASH 的病因、影响因素、自然转归、并发症和治疗,并于 2004 10 月至 2008 2 月期间联合 9 家医学中心,收集了 1 266 例成人患者的临床、实验室指标和组织学资料进行分析和研究。其中 1 019 例患者来自 NASH CRN 的数据库研究, 247 例患者来自 NASH CRH 成人治疗试验( PIVENS )研究。  

NASH CRN 数据库的研究对象至少 2 岁以上,并满足以下任一条标准:( 1 )组织学确诊的 NAFLD ;( 2 )组织学确诊的隐源性肝硬化;( 3 )影像学怀疑的 NAFLD ;( 4 )有隐源性肝硬化的临床证据。排除有酒精性肝病的临床或组织学证据,或纳入研究前两年内的饮酒量折合乙醇量为男性≥ 20 g/d ,女性≥ 10 g/d 的患者。其他排除标准还包括:各种慢性肝病;全胃肠外营养史、胆胰分流术后、或是胃肠减肥手术后;短肠综合征;怀疑或确诊的肝细胞癌;已知的人类免疫缺陷病毒抗体阳性;可能会影响随访研究的情况;或是无法提供知情同意书。  

PIVENS 研究的入组标准比 NASH CRN 数据库研究的纳入标准更严格。符合条件的患者均在 18 岁或 18 岁以上,并在随机分组前 6 个月内经组织学证实 NASH 且无肝硬化。排除有糖尿病病史或曾接受过糖尿病治疗者,以及长期或随访前 3 个月内有大量饮酒史,折合乙醇量男性≥ 30 g/d ,女性≥ 20 g/d 者。同样还要排除任何形式的慢性肝病,使用任何可能引起 NAFLD 的药物、非稳定剂量的降脂药物,以及 ALT>300 U/L 或是血清肌酐水平≥ 2.0 mg/dL ,还包括妊娠及不愿采用有效避孕措施,或哺乳期的育龄女性等。  

所有研究对象都进行了包括人口学、病史、症状、药物使用情况、饮食及锻炼习惯、常规实验室检查的完整数据采集,并在随后 4 年中每年随访一次。随访期间只对那些有治疗需要的患者进行了肝活检。对于 PIVENS 研究中数据收集前 6 个月内未做过肝活检的患者也都重新进行了肝活检组织学检查。在入组初始和随访时患者还做了一些问卷调查。  

该研究将 1 266 例患者分成 3 个独立组:( 1 )患者在获得临床和实验室指标 6 个月内进行肝活检,( 2 )患者在获得临床和实验室指标 6 个月前进行肝活检,和( 3 )没有可用的肝活检资料。  

研究对象总体平均年龄 50 岁; 82% 是白种人, 12% 为拉美裔人;平均 BMI 33 kg/m2 49% 有高血压病史, 31% 2 型糖尿病史;肝活检证实 57% NASH 31% 有桥接纤维化或肝硬化。因为第( 1 )组患者的临床和实验室指标与组织学的关系更紧密,且与其他两组总体特征相似,所以作者重点分析了第( 1 )组 695 例(排除 3 例数据不全患者)患者的资料,并将该组 NASH 患者分为确诊组和非确诊组。  

确诊组患者中女性占大多数( 66% ),且更有可能发生糖尿病和代谢综合征;与未确诊组相比,前者有更高水平的 ALT AST GGT HOMA-IR 。但两组的年龄、 BMI 、腰围、黑棘皮病发生率及是否为拉美裔人群分布没有差别。两组中低比例的非洲裔人很可能反映了该人种中 NAFLD 的低发病率。  

组织学资料分析发现,气球样变与 NASH 确诊组相关的危险因素均有显著联系,说明气球样变对 NASH 的诊断具有重要地位。 NASH 非确诊组中, 16% 肝活检组织样本 NAS 5 ,说明 NAS 评分不能完全等同 NASH 诊断。  

由于 ALT 的水平受多因素影响(如性别、肥胖、代谢综合征和实验室及检测方法的不同等),该研究采用 ALT 的三个不同的参考范围上限值( 19 U/L~40 U/L )来评价对 NASH 的诊断,但结果均没有显示 ALT 对诊断具有显著意义的敏感性和特异性。  

根据肝纤维化分级,将 693 例患者(排除 5 例丢失相关资料的患者)进行分层研究,发现临床与实验室指标在肝纤维化进展不同阶段有一定的差异,但并不显著。  

该研究还建立了 4 个疾病进展预测模型: AST+ALT+AST/ALT (模型 1 ,模型 1 加上人口学资料(模型 2 ),模型 2 加上并存疾病(模型 3 ),模型 3 加上其他标准化的实验室指标(模型 4 )。对具有完整资料的 621 例患者,采用 AUROC 的方法来评估和比较这些模型与现有的肝纤维化评分系统,发现后者在预测及评价 NASH 和其他组织学特征上并无优势。  

所有研究对象中, 12% 有胰岛素抵抗的皮肤表现——黑棘皮病; 4% AMA 阳性,但没有原发性胆汁性肝硬化的组织学证据; 5% ANA ASMA 均阳性,但没有发现自身免疫性肝病的组织学证据。这些发现说明, NASH 患者比普通人群的非器官特异性自身抗体阳性率高,但是这些自身抗体的出现与肝损伤的类型和严重程度不相关,高效价的自身抗体可能与胰岛素抵抗有关。  

尽管该研究可能存在病例确认偏倚,研究所得结论可能不适用整体人群,但目前所获得的临床和实验室指标并不能可靠地预测 NAFLD 肝脏组织学的改变,还需要更多的临床和实验室信息,以及对 NAFLD 机制的新认知来探索更佳的无创诊断方法,从而更好地识别从 NASH 进展为肝硬化和肝细胞癌的高危人群。  

(原文参见: Neuschwander-Tetri BA, Clark JM, Bass NM, Van Natta ML, et al. Clinical, laboratory and histological associations in adults with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2010;52:913-924.  

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