【摘要】
目的
探讨慢性乙型肝炎合并肝细胞脂肪变患者的临床病理特征。
方法
回顾性调查
2005
年
1
月
-2008
年
6
月肝活组织检查确诊的慢性乙型肝炎患者肝脂肪变患病率。剔除合并
HCV
和人类免疫缺陷病毒等感染及其他慢性肝病,比较临床资料完整的肝脂肪变患者与其性别、年龄相配的无肝脂肪变患者的临床病理特征。计量资料采用
t
检验,近似正态分布时选用近似
t
检验,计数资料应用χ
2
检验。
结果
1263
例慢性乙型肝炎患者肝脂肪变患病率
33.4%
,研究期间呈逐年增高趋势(趋势分析显示,
P<0.05
)。与无肝脂肪变的
113
例乙型肝炎患者相比,
114
例合并肝脂肪变者人体质量指数、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇水平明显升高(
t
值分别为
6.811
、
2.733
、
3.063
和
2.340
,
P
值均
<0.05
),而血清
HBV DNA
滴度则显著降低且与肝脂肪变程度有关(χ
2
=
6.154, P < 0.05
)。两组患者
ALT
、
AST
、γ
-
谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶和总胆红素差异无统计学意义(
t
值分别为
0.744
、
1.390
、
-0.029
、
-1.175
和
1.393
,
P
值均
>0.05
),肝脏病理学分级和分期差异无统计学意义(χ
2
值分别为
1.434
和
0.106
,
P
值均
>0.05
),不同程度的肝脂肪变患者之间明显肝损伤的比率差异也无统计学意义(χ
2
值分别为
2.447
和
2.911
,
P
值均
>0.05
)。
结论
慢性乙型肝炎合并肝脂肪变常见且不断增多,主要与代谢紊乱有关,并存的肝脂肪变对乙型肝炎患者肝损伤可能无不良影响,
HBV DNA
滴度是否与肝脂肪变呈负相关有待进一步验证。
【关键词】
肝炎,乙型,慢性;
脂肪肝;
肝纤维化;
患病率
Analysis of clinical and pathological features of chronic hepatitis B with hepatic steatosis
MI Yu-qiang, LIU Yong-gang, XU Liang, FAN Jian-gao, ZHANG Hong, PING Lei, SHI Rui-fang.
Tianjin Infectious Diseases Hospital, Tianjin Institute of Liver Disease,
Tianjin 300192,
China
Corresponding author: FAN Jian-gao, Email: fanjiangao@ gmail.com, Department of Gastroenterology,
Xinhua
Hospital,
Shanghai 200092,
China
【
Abstract
】
Objective
To explore clinical and pathological features of chronic hepatitis B (CHB) with hepatic steatosis. Methods
Retrospective analysis of hepatic steatosis in patients with liver biopsy-proven CHB between January 2005 and June 2008. Detailed clinical, laboratory and pathological data of CHB patients with steatosis were compared with those in sex-, age- matched CHB patients without steatosis. Patients co-infected hepatitis C virus or HIV or suffering from liver diseases of other causes were excluded. Results
Histological hepatic steatosis was found in 33.4% of the 1263 CHB patients. The prevalence of steatosis was increased with time in the study period (20.3%, 28.2%, 32.6%, 65.4%, in trend analysis, P < 0.05). Body mass index, fasting plasma glucose, serum triglyceride and total cholesterol level in CHB patients with hepatic steatosis (n = 114) were significantly higher than those in 113 patients without steatosis (t values were 6.811, 2.733, 3.063, 2.340, respectively, P values < 0.01 or 0.05). Compared to patients without steatosis, serum hepatitis B virus DNA titer in patients with steatosis was significantly lower (
χ
2 = 6.154, P < 0.05) and reduced sharply with the increased degree of hepatic steatosis (
χ
2 = 4.941, P < 0.05). There were no differences in liver biochemical test (t values were 0.744, 1.390, -0.029, -1.175, 1.393, respectively, P > 0.05), hepatic inflammation grade and fibrosis stage between CHB patients with and without steatosis (
χ
2 = 1.434, 0.106, respectively, P > 0.05), and these parameters were not associated with different degree of hepatic steatosis (
χ
2 = 2.447, 2.911, respectively, P > 0.05). Conclusions
Hepatic steatosis is common in patients with CHB, and is related to metabolic disorders. Hepatic steatosis does not affect the severity of CHB. The reverse association of hepatitis B virus titer with the degree of hepatic steatosis needs further investigation.
【
Key words
】
Hepatitis B, chronic;
Fatty liver;
Liver fibrosis;
Prevalence
全球超过
5
亿人口有
HBV
和(或)
HCV
慢性感染,部分患者通过慢性肝炎发展为失代偿期肝硬化和肝癌,从而导致肝病残疾和死亡,因此有必要探讨导致慢性病毒性肝炎患者预后不良的危险因素
[1-3]
。大量研究结果证实,肝脂肪变是慢性丙型肝炎(
CHC
)患者肝损伤加剧和肝纤维化进展的重要因素之一
[1]
。然而,慢性乙型肝炎(
CHB
)患者肝脂肪变的临床意义至今尚无定论
[3]
。为此,本研究通过回顾性临床病例分析探讨合并肝脂肪变的
CHB
的临床病理特征。
资料与方法
1
.研究对象:回顾性分析
2005
年
1
月
-2008
年
6
月天津市传染病医院经肝活组织病理学检查确诊的
CHB
患者,将临床及实验室资料基本齐全且病理学证实有肝脂肪变的患者及与其性别、年龄相近的无肝脂肪变患者作为研究对象。剔除合并
HCV
、
HDV
、人类免疫缺陷病毒感染以及酒精性、药物性、自身免疫性肝病等患者。入选病例均符合
2005
年《慢性乙型肝炎防治指南》中
CHB
的诊断标准
[4]
。
2
.临床及实验室资料:人体学资料包括体质量、身高并计算人体质量指数(
BMI
)。血清学检测
ALT
、
AST
、碱性磷酸酶、γ
-
谷氨酰转肽酶、总胆红素,以及空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯,以上指标均由天津市传染病医院全自动生物化学分析仪(日立
-7060
)测定,检测试剂盒购自德国
Roche
公司。血清
HBV DNA
定量采用实时荧光定量
PCR
法,检测仪器和试剂盒分别购自德国
Roche
公司和深圳匹基公司。
3
.肝组织学检查:采用
MAXCORE
一次性全自动活组织检查针(
16G
,购自美国巴德公司)行经皮肝穿刺获取肝组织标本,
4%
甲醛固定。每份肝组织标本长度均≥
1.5cm
,并包含至少
6
个以上汇管区。常规脱水、石蜡包埋,连续切片(厚约
4
μ
m
),常规
HE
染色及网状纤维染色,固定由一名有经验的病理医师读片。参照文献
[5]
,规定肝小叶内脂肪变的肝细胞数
<5%
者为无肝脂肪变,脂肪变肝细胞数
5%
~
30%
者为轻度脂肪变(
F1
),肝小叶内有脂肪变的肝细胞>
30%
~
50%
者为中度脂肪变(
F2
),有脂肪变的肝细胞>
50%
者为重度脂肪变(
F3
)。肝组织炎症活动度(
G0
~
G4
)和纤维化程度(
S0
~
S4
)评分标准参照
2000
年《病毒性肝炎防治方案》中
CHB
病理诊断标准
[6]
。
4
.统计学处理:采用
SPSS15.0
统计分析软件,计量资料采用
t
检验,近似正态分布时选用近似
t
检验,结果以均数±标准差(
x-
±
s
)表示;计数资料应用χ
2
检验,
P<0.05
为差异有统计学意义。
结
果
1.
一般资料:研究期间共
1263
例
CHB
患者有完整的肝活组织病理学检查资料,其中
422
例(
33.4%
)合并不同程度的肝细胞脂肪变。随着时间的推移,
CHB
合并肝脂肪变的患病率呈逐年增高趋势(趋势分析结果显示,
P
<
0.05
),
2005
年为
20.3%
(
80/393
)、
2006
年为
28.2%
(
124/440
)、
2007
年为
32.6%
(
63/193
)、
2008
年上半年高达
65.4%
(
155/237
)。在
114
例纳入研究的合并肝脂肪变的
CHB
患者中,轻度与中重度肝脂肪变者分别有
94
例和
20
例,都为大泡性或大泡性为主的混合性肝脂肪变,主要集中于肝腺泡三区。临床和实验室资料基本齐全的
114
例
CHB
合并肝脂肪变患者与
113
例无肝脂肪变的
CHB
对照者性别、年龄差异无统计学意义。
2
.人体学和血液生物化学指标比较:与无肝脂肪变的
CHB
患者相比,合并肝脂肪变的患者
BMI
、空腹血糖以及血清甘油三酯和总胆固醇水平均显著升高;但两组患者肝功能生物化学指标(
ALT
、
AST
、碱性磷酸酶、γ
-
谷氨酰转肽酶、总胆红素)差异均无统计学意义(
P
值均>
0.05
),见表
1
。
3
.肝脂肪变及其程度与血清
HBV DNA
滴度的关系:本研究中
101
例合并肝脂肪变的
CHB
患者以及
95
例无肝脂肪变的
CHB
对照者有
HBV DNA
定量检测结果,将此部分患者依据
HBV DNA
水平分为三组(<
103
拷贝
/ml
、
103
~
105
拷贝
/ml
、>
105
拷贝
/ml
),结果显示
CHB
合并肝脂肪变组
HBV DNA
滴度显著低于
CHB
无肝脂肪变组(
P
<
0.05
),见表
2
。进一步将
CHB
合并肝脂肪变患者根据
HBV DNA
水平(是否≥
105
拷贝
/ml
)和肝脂肪变程度进行分组,结果显示中重度肝脂肪变患者
HBV DNA
滴度显著低于轻度肝脂肪变患者(
P
<
0.05
),见表
3
。
4
.肝脂肪变程度与
CHB
患者肝损伤的影响:与无肝脂肪变的
CHB
患者相比,合并肝脂肪变的患者明显的肝组织炎症(
G
≥
2
)和纤维化(
S
≥
2
)患病率差异无统计学意义(
P
值均>
0.05
),见表
4
;轻度肝脂肪变组与中重度肝脂肪变组肝组织炎症和纤维化程度差异也无统计学意义(
P
值均>
0.05
),见表
5
。
讨
论
来自国外的
7
项临床病理研究累计
849
例
CHB
患者的荟萃分析结果显示,
CHB
患者肝活组织检查诊断肝细胞脂肪变患病率为
5%
~
76%
(中位数
28%
)
[3]
。来自杭州和北京的研究结果显示,成人
CHB
患者肝脂肪变患病率分别为
14%
和
26%[7-8]
。本研究结果显示,
1263
例
CHB
患者肝活组织检查诊断脂肪变患病率高达
33.4%
,提示
CHB
患者肝脂肪变并不少见。肥胖症和糖脂代谢紊乱是其肝脂肪变的危险因素,随着生活水平的提高,肥胖及其相关的肝脂肪变在慢性
HBV
感染者和
CHB
患者中不断增多
[2
,
7]
。本研究进行期间,
CHB
患者肝脂肪变患病率增长迅速,到
2008
年上半年,接受肝活组织检查的
CHB
患者中,肝脂肪变患病率甚至高达
65.4%
。除考虑
CHB
患者并存肥胖和糖脂代谢紊乱者愈来愈多以外,可能与我们近来重视慢性
HBV
感染者合并脂肪肝的诊断有关,医患双方对肝活组织学检查的接受程度愈来愈好也导致许多并存肝脂肪变的
CHB
患者得以及时发现。
众多研究结果显示,
CHB
患者肝脂肪变与
HBV DNA
以及
HBeAg
阳性与否无关,然而这些研究多数未进一步定量并区分
HBV DNA
滴度的高低
[3
,
7-8]
。本研究结果显示,并存肝脂肪变的
CHB
患者
HBV DNA
滴度较无肝脂肪变的患者低,并且随着肝脂肪变程度的加重,血清
HBV DNA
滴度呈下降趋势,
HBV DNA
低载量在有肝脂肪变的
CHB
患者中常见,提示
HBV DNA
与肝脂肪变之间可能存在负相关关系,这与上海市
4009
名机关职员的流行病学调查结果一致
[9]
。
Jan
等
[10]
调查发现,血清
HBsAg
阳性与
B
超脂肪肝的患病率呈负相关,其原因可能为慢性
HBV
感染者肥胖症和代谢综合征的患病率降低。此外,中国台湾学者
Chu
等
[11]
研究发现,合并肥胖和脂肪肝的慢性
HBV
感染者更容易出现血清
HBsAg
的阴转。为此,肥胖及其相关肝脂肪变对
CHB
患者的血清
HBV
复制的影响有待进一步研究。
即使
CHB
患者肥胖症和肝脂肪变患病率并不高于普通人群,但是并存的肥胖、糖尿病和代谢综合征会增加
CHB
患者肝硬化和肝癌的发病率
[12-13]
。在中国台湾的一项
160
例病态肥胖患者的研究中,
CHB
患病率为
16%
,其中
3
例并发桥接纤维化和肝硬化,而不伴有慢性
HBV
感染的肥胖症患者;尽管脂肪性肝炎患病率高但均未发生肝硬化,提示并存的
HBV
感染会增加非酒精性脂肪性肝炎患者的肝脏损伤
[14]
。然而现有的横向研究均未发现肝脂肪变的有无与慢性
HBV
感染者肝组织学炎症坏死和肝纤维化程度严重有关,本研究结果同样发现,有无肝脂肪变的
CHB
患者之间肝功能生物化学指标以及肝组织学损伤指标并无差异,并且肝组织学分级和分期与肝脂肪变程度之间亦无相关性。为此,当前需要开展有动态肝活组织检查资料的前瞻性或回顾性队列研究来探讨肝脂肪变对患者肝损伤的影响。
总之,本研究结果发现
CHB
患者肝脂肪变并不少见,且呈增多趋势,可能是并存肥胖和糖脂代谢紊乱的慢性
HBV
感染者在增加。并存的肝脂肪变对
CHB
患者肝脏炎症损伤和进展性肝纤维化可能并无不良影响,而
HBV DNA
滴度是否与肝脂肪变呈负相关有待进一步验证。
参
考
文
献
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