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儿童非酒精性脂肪性肝病进展

http://www.ganbingzixun.com 点击数：1349 更新时间：2010-08-03 【查看评论】

【据《 Hepatology》 2009年 10月报道】题：儿童非酒精性脂肪性肝病进展（作者 Loomba R等）

由于超重和肥胖患病率的升高，非酒精性脂肪性肝病（ NAFLD)现在已经成为儿童和青少年慢性肝病的最常见原因。青少年的超重率最高，是进展性 NAFLD的最易感人群。有一些儿童 NAFLD病理特点在成人 NAFLD中很少见到。儿童 NAFLD病理的不同类型是代表不同的发病机制，还是将来都进展为典型的成人类型还不清楚。为了更好理解儿童 NAFLD的病理机制和自然病史，应该对所有年龄组 NAFLD中基因和环境的作用增进理解。此外，对于 NAFLD的早期认识可能帮助临床医生在小年龄组做出干预，从而减少源自 NAFLD的患病率和死亡率。

定义和流行病学

NAFLD 是一个临床病理学上的术语，定义为少量饮酒或不饮酒的个体有肝脂肪变性的表现，包括从单纯的肝脏脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（ NASH）的一系列疾病。 NASH可呈进行性发展，导致纤维化、肝硬化和肝癌。病理上 NASH的特点是大泡性脂肪变、气球样变（伴或不伴 Mallory小体），伴随小叶或汇管区的炎症，可伴有纤维化。 NASH的诊断需要专业病理医生仔细检查肝脏活检标本并结合临床情况才能做出。

因为不可能将肝活检作为筛查手段，很难精确知道儿童 NAFLD发生率。但研究提示美国大约 3%的青少年 ALT升高，韩国人群中 3.2%ALT升高；日本肝脏超声发现肝脏弥漫性回声异常的发生率 2.6%，因此估计 NAFLD在青少年中的患病率至少在 2.6%到 3.2%之间。肝组织学检查是评估肝脂肪变的金标准。如果将脂肪肝定义为 5%或者更多的肝脏脂肪变性，一项圣地亚哥非正常死亡的 742名儿童的尸检发现，经过年龄、性别、民族、种族校正的脂肪肝发生率估计在 9.6%，较大的年龄、男性、超重是脂肪肝的独立预测因素。

青少年中脂肪肝的发生率比低年龄儿童高。其可能原因包括青春期激素的增加，或者对于非健康食物选择的增加和伴随年龄的生理性久坐。青春期激素的改变可能潜在增加肝脂肪量。尽管男孩的脂肪较少，研究显示从儿童期到青少年期的过渡伴随男孩胰岛素抵抗的增加，同时伴随血清甘油三酯升高和高密度脂蛋白降低，而女孩相反。 NAFLD 在男孩中比女孩中更普遍，提示雌激素可能是保护因素 ,或者雄激素可能加重 NASH。体外实验提示雌激素具有抗调亡和抗纤维化的作用，可逆转肝脂肪变。雌激素水平低或者雄激素水平高的女性具有更高的 NAFLD风险。

不同民族 NAFLD的患病率也不同。墨西哥裔的美国人中 NAFLD比美国白人中常见。墨西哥裔美国人或许有更高比率的胰岛素抵抗和内脏脂肪过多。民族的不同也与其他的一些因素相关，包括饮食类型、运动、社会经济地位等。虽然非洲裔美国人肥胖率高，但 NAFLD的患病率最低，基因研究可能有助阐明原因。

肝脏病理

因为组织学上和成人 NASH 有很大的区别，儿童 NASH 的诊断具有挑战性。成人 NASH 中常见的气球样变、 3 区纤维化和肝实质炎症在儿童 NASH 中很少出现。儿童 NASH 有两个典型的病理亚型。 1 型 NASH 在儿童中占 17% ，组织学上与成人相似，特点是脂肪变伴气球样变和小叶内炎症，可伴或不伴窦周纤维化，不伴门管区炎症。 2 型 NASH 占 51% ，是主要的组织学类型，其特征为肝脏大泡样脂肪变性同时伴有门管区炎症，伴或不伴门管区纤维化，无或小量的气球样变。儿童 2 型 NASH 多见于男性，小年龄组和非白种人。剩余 32% 的儿童 NASH 同时具有 1 型和 2 型的特征。儿童 NASH 的不同病理特征已被许多学者证实，但二者在自然史、发病机理、预后和治疗反应上的区别仍不清楚。

在发展儿童 NAFLD 评分系统以前，建议研究者用 NASH 临床研究网络（ NASH-CRN ）病理委员会设计并验证的 NAFLD 评分系统。这个评分系统由 14 个组织学特点组成，包括脂肪变性（ 0-3 ）、小叶炎症（ 0-2 ）、肝细胞气球样变（ 0-2 ）、纤维化（ 0-4 ）四项半定量指标，和九项定性评估指标：小泡样的脂肪变性、嗜酸性小体、小肉芽肿、脂肪肉芽肿、门管区炎症、色素沉着的巨噬细胞、巨大线粒体、 Mallory 透明体和糖原化的核。这个系统也提供了 NAFLD 活性评分（ NAFLD activity score NAS ），可以用于 NASH 的临床试验。 NAS(0-8 间 ) 是脂肪变性、小叶炎症和气球样变评分的总和。如果 NAS 评分在 5 或以上诊断为 NASH ；评分小于 3 通常归为非 NASH ；评分在 3-4 之间被认为是临界状态。此时，要整体分析肝活检样本，借助 NASH 的其他组织学特征来判断。 NAS 不可以判断疾病进展的速度，并且高 NAS 评分的 NASH 患儿是否预后更坏还不清楚。因此， NAS 或许不应该作为 NASH 诊断的工具，而应该作为报告和评估治疗反应的一个客观评分系统。

病理机制

NAFLD 是一个复杂的代谢性疾病 , 与内脏脂肪过多和胰岛素抵抗密切相关。一般认为肝脏脂肪聚集是进行性肝脏损害的第一步，其单独存在还不足以导致进行性肝脏损害，其他的辅助因素包括氧化应激、脂毒性、脂肪细胞因子、线粒体通透性改变和星状细胞激活以及其它方面的因素可能导致持续性肝损害。

胎球蛋白由肝脏分泌，越来越被认为是肝脏胰岛素抵抗的重要介质。对患代谢综合征和脂肪肝的 36 个肥胖儿童和 14 个瘦儿童进行为期一年的运动和生活方式干预，患脂肪肝的肥胖儿童血胎球蛋白 A 的水平明显高于无 NAFLD 肥胖儿童和瘦的儿童。横断面上，胎球蛋白 A 水平与胰岛素抵抗的其他生物学标志物相关；纵向比较，在体重减轻的儿童中，胎球蛋白 A 水平显著降低；提示其可能成为 NAFLD 诊断和治疗效果的生物标志物。

多项研究显示 NAFLD 有显著的家族聚集性。遗传因素在决定肝脏脂肪沉积的程度以及脂肪性肝病中起重要的作用。最近一项美国多民族基因组范围的相关性研究发现 PNPLA3 上的（ rs73849[G], 编码 I148 ）位点与肝脏脂肪增加和肝脏炎症具有很大的相关性。需要更多的研究明确遗传因素和环境因素在脂肪性肝病中的相对贡献。

临床 - 病理相关性

对参与 NASH-CRH的 176名儿童（年龄在 6～ 17岁）前瞻性研究发现，血清 AST、 g GT 升高和高效价的抗平滑肌抗体是 NASH严重的独立预测因素。血清 AST浓度升高、白细胞计数较高、血红蛋白浓度较低是进行性纤维化的独立预测因素。在这组病人中， 2型 NASH与年龄、凝血酶原时间和较高程度的胰岛素抵抗有关。

成人血清 ALT升高（或者疑似脂肪肝）与心血管危险性和所有原因（包括肝脏）的死亡率增加有关。病例对照试验显示，与年龄、性别和 BMI匹配的无脂肪肝的对照相比，活检证实为 NAFLD的儿童更易患血脂紊乱、高血压、胰岛素抵抗和代谢综合征的更多组分。土耳其研究显示，和无脂肪肝及正常体重儿童相比，患脂肪肝的肥胖儿童颈动脉的内中膜更厚。 Pacifico等报道超声检查肝脏回声异常的肥胖儿童中，颈动脉内膜增厚的人最多；校正已知的心血管危险因素后，脂肪肝的严重程度是颈动脉内膜增厚的独立预测因素。提示脂肪肝对健康的影响，对心血管的危害可能比对肝脏本身的危害更大。儿童 NAFLD死亡率的长期数据有限。一项在明尼苏达州的研究显示，患 NAFLD儿童死亡或者需要肝移植的比率是年龄 /性别匹配人群的 13.6倍。

非侵袭性标志物

在人群筛查中需要新的生物学标志物来诊断 NASH 。目前研究的生物学标志物包括炎症性、氧化应激、细胞凋亡和纤维化的标志物等。血清肝细胞凋亡标志物可区分 NASH 和良性脂肪变。肝脏中的主要中间丝蛋白 CK-18 ，已在儿童 NASH 中研究。与年龄和性别匹配的对照比较， CK-18 在 NAFLD 儿童的肝脏和血清中有较高含量。血清 CK-18 水平与肝脏 CK-18 表达相关，并且血清和肝脏 CK-18 水平都是独立的 NASH 预测因素。与单纯脂肪变相比，以 380 IU/L 为界值，诊断 NASH 特异性 94% 、敏感性 91% ， ROC 曲线下面积 0.93 （ 95%CI 0.83 ～ 1.00 ）。

很多放射学技术，包括超声、 CT 和 MRI/MRS ，已经用于估计或测量肝脏脂肪含量。超声依赖于操作者，解释主观性太强。 CT 有电离辐射，因此非必需，最好不要用于儿童。 MR 是这三种方法中唯一可以把来自与肝脏的信号分解为水分和脂肪含量的方法，因此通过测量肝脏甘油三脂浓度来计算肝脏脂肪含量是很有前途的指标。

治疗

对于 NAFLD 和 NASH ，目前还没有满意的治疗药物，因此目前的处理主要是基于每个不同患者相关的危险因素进行的。治疗的总体目标是改善患者的生活质量，降低心血管和肝脏的长期患病率和死亡率。

饮食和运动 ：成人 NAFLD 的研究显示减轻体重可以明显改善血清 ALT 和肝脏组织学。减重对儿童 NAFLD 的效果，以及减轻多少体重能得到组织学改善还不清楚。成人研究中，体重减轻 >5% 时与肝脏组织学改善有明显相关性。需要随机对照试验评估体重减轻对 NASH 儿童的组织学改善的影响。低碳水化合物饮食可使血清 ALT 降低和肝脏脂肪变性减轻。然而单独的血清 ALT 不是反映组织学严重程度的可靠指标。在肥胖青少年和成人，低糖指数饮食比低脂饮食可更好减轻体重，但是还没有在儿童 NASH 患者中实验过。对于超重儿童患者的推荐还应该包括向营养师咨询，以评估饮食质量并测定摄入的热量。

维生素 E ：是一个抗氧化剂，可能对降低氧化应激有效。开放研究发现维生素 E 400 ～ 1200 U ，每天口服， 2 ～ 4 个月可使肥胖儿童血清 ALT 改善。 Nobili 等选择 53 名年龄在 5 ～ 9 岁的患者，随机分组，均进行为期 24 个月的生活方式干预，同时一组服用安慰剂，一组服用抗氧化剂（维生素 E 600 U/d, 维生素 C 500 mg/d ），发现加用抗氧化剂未能进一步增加生活方式的干预的效果。目前基于组织学评价的维生素 E 双盲随机、安慰剂的对照试验正在儿童和成人中进行。

熊去氧胆酸 : 治疗 NASH 的具体机制不清 , 或许通过减少肝细胞内胆盐介导的线粒体损伤而发挥细胞保护作用。然而， NASH 成人和 NAFLD 儿童中的随机对照试验均未显示出疗效。 Vajro 等对伴血清 ALT 升高的儿童进行了一项随机对照试验，发现熊去氧胆酸每日 10 ～ 12.5 mg/kg 口服既不能改善血清 ALT ，也未能改善超声上的脂肪变性。一个随机对照试验显示熊去氧胆酸联合维生素 E 可能改善 NASH 患者的血清 ALT 和肝脏脂肪变性。目前主要的文献不支持用熊去氧胆酸治疗 NASH 。

胰岛素增敏剂 ：二甲双胍是唯一在儿童 NAFLD 中研究过的增敏药物。成人研究显示其通过减轻体重来改善 NASH 。二甲双胍治疗儿童糖尿病安全有效。一项初步研究显示，二甲双胍 150 mg ，每天 2 次， 6 周后可改善血清 ALT 水平，并减少肝脏脂肪变性（ MRS 评估）。 NASH-CRN 对二甲双胍治疗儿童 NAFLD 的一项为期 96 周的双盲随机对照试验将在 2010 年得到结果。罗格列酮和匹格列酮等噻唑类药物已经在成人 NASH 患者进行随机对照试验，似乎很有前途。两项随机对照试验显示匹格列酮有效改善 NASH 组织学，但一项最近的研究显示罗格列酮无效。由于罗格列酮的心血管安全性问题，不太可能在儿童中进行临床试验。这一组药物的主要不良反应是体重增加，即使在停止治疗后，从而限制其长期使用。在匹格列酮用于儿童 NASH 临床治疗前，需要经过设计良好的试验。

治疗终点： NASH 是一个基于组织学的诊断， NASH-CRN 的 NAS 系统可用于临床试验时入选病人和评价治疗反应 , 一致的组织学评估有利于对研究结果进行 Meta 分析 , 指导临床决策。最近随机对照试验中发现脂肪变性、血清 ALT 或者 AST 中的任意单一指标都不适合作为治疗研究的终点指标，因为即使是安慰剂的实验组中它们都可以得到改善。严格的组织学改善定义为 NAS 评分减少 2 或 3 分。先前 NASH 研究的安慰剂组中是很少出现 NAS 评分减少 2 或 3 分的情况。因此组织学或许是一个很好的评估治疗效果的终点指标。

未来研究的优先方向： NASH 是一个复杂的代谢疾病，通过基因和家族研究以增进对病理机制的了解是研究的优先方向。目前肝脏活检是诊断 NASH 的金标准，也是确诊的唯一方法，因此也需要研究非损伤性生物学标记物，以便对脂肪肝高危的患者进行诊断。同样需要大量的基于人群流行病学研究，以了解 NASH 的对长期患病率、死亡率和心脏 - 代谢 - 癌症危险因素的真正影响。同时需要对 NASH 进行有效并且安全的治疗，这些治疗要依从性好、成本效益比高，并且在社区中大量使用。