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非酒精性脂肪性肝炎生物标志物的确定和验证
http://www.ganbingzixun.com     点击数:1015     更新时间:2010-08-03    【查看评论
刘旭东 王炳元
中国医科大学附属第一医院消化内科

 

【据《 Hepatology200910月报道】题:非酒精性脂肪性肝炎生物标志物的确定和验证(作者 Talwalkar JA  

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)可分为单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎( NASH)和 NASH相关肝硬化。单纯性脂肪肝可能是一个良性过程,而患者一旦发生或持续 NASH状态,就容易进展为 NASH相关的肝硬化、肝衰竭,甚至是致死的重要原因。众多研究表明,多种机制可以导致 NASH的发生,但如何诊断 NASH或如何从 NAFLD中区别开来,或鉴别 NAFLD患者是处于单纯性脂肪肝还是 NASH,尚无简单有效的方法。  

肝组织 活检 病理检查是诊断 NASH 的金标准,可 作为分级和分期(即识别炎症和纤维化 )的重要参考。由于 该方法 具有侵入性且成本高,患者不易 接受 。肝活检组织学的结果也有明显的差异,单点穿刺活检比多点穿刺活检存在更低的诊断效率和更高的差异,而多点穿刺活检、多次读片的临床检验方式可能是不现实的;同一肝活检标本也发现专业病理学家个人和同行间的组织学分级的高度差异性。因此即使对专业病理学家来说,区分 NAFLDNASH也具有挑战性 ,这项应用广泛的 NASH检测方法受到限制。  

目前还没有良好的无创方法用于区分 NAFLDNASH,众多文献已经对一些方法进行了评估,包括影像学检查、肝脏弹性硬度测定和血清免疫学检测 NASH的生物标志物。  

肝脏中是否存在脂肪变和纤维化可以通过一些显像模式来呈现。超声波检查方法简单、应用广泛,筛选中度至重度脂肪变性(肝内脂质含量 > 18%)具有可靠性,但对于检测轻度脂肪变性是不可靠的,而且仪器的灵敏性和检查者之间的水平差异导致可比性较差。 CT扫描显示肝 /脾密度比值降低,提示肝脏有脂肪变性,但是扫描正常并不能排除脂肪变性的可能,尤其是对于肥胖的患者。肝脏脂肪含量的磁共振成像( MRI)测量与组织切片和肝脏脂肪评估相关性最好,正常的 MRI能排除肝脏脂肪变性,但是一个异常的 MRI扫描不是脂肪变性的可靠指标。高分辨率磁共振质子波谱可定量测定 NAFLD患者的肝脂肪变性,与脂肪容量、胰岛素抵抗以及总血清胆固醇之间具有显著的相关性。 NASH患者与健康对照者相比,肝脏中间代谢的特定代谢产物有相当大的差别。因此,磁共振波谱 /核磁共振分析似乎能对脂肪变性的诊断和检测 NASH提供新的数据,并有助于检查潜在的病理生理学变化。  

瞬时弹性硬度测定或者磁共振弹性图成像在 NAFLD的受试人群中检测晚期肝纤维化比较准确。与肝活检相比较,弹性成像检查晚期肝纤维化的敏感度和特异度超过了 80%。此外, 95%或更大的阴性预测值能够提高我们排除晚期疾病的信心。然而,这些研究仍存在各种偏倚,仍然不能作为一种无创检测方法有效的运用到临床试验中,尤其是对 NASH的鉴别。在动物模型中,磁共振弹性图得到的数据证实了在早期人体试验中所要达到的预期目的,广泛应用于临床还需时日。  

影像学检查简单、实用,但存在着诸多误差,同时也存在着价格昂贵或射线的伤害等缺点, 瞬时弹性硬度测定或者磁共振弹性图成像也在探索中 2006 Wieckowska 等在可疑 NAFLD患者血清中通过原位免疫组化和 ELISA检测由肝细胞凋亡 半胱天冬酶 3caspase 3 产生细胞角蛋白 -18片段 (CK-18)NASH与单纯脂肪肝或正常者相比显著升高,其诊断 NASH的特异性为 99.9%,敏感度为 85.7%,与肝组织学改变有较好的一致性。  

该检查的原理是基于 NASH患者及动物模型存在典型的肝细胞凋亡,而单纯性脂肪肝不存在。 凋亡在 NASH中是很显著的,凋亡的程度与炎症 /纤维化相关。 在肝脏中线粒体改变主要结果是凋亡蛋白酶的活化(以 caspase 3 为主),在细胞内分裂许多物质, CK-18是其中之一。 178 例肝活检证实的 NAFLD患者的 CK-18片段血浆水平明显高于 150名健康对照者。与单纯的脂肪变性相比较, CK-18片段在确诊的 NASH患者中明显增高,在肝纤维化患者中最高。 经多变量分析发现 CK-18片段对 NASH有独立预测作用,用 ROC曲线评价,曲线下面积( AUC)为 0.9395%可信区间: 0.831.00)。以 380 U/L诊断 NASH,其特异性和敏感性分别为 94%90.5% CK-18 水平下降与吡格列酮和二甲双胍治疗过程中组织学改善显著相关,提示它和临床指标及组织学活动相关。  

在最近《 HEPATOLOGY》中, Feldstein 等详细报道了关于应用血浆中 CK-18片段作为标记物鉴别 NASH和单纯脂肪肝方面的研究结果。共纳入 139例经活检证实的 NAFLD患者和 150名年龄匹配的对照人员,每例 NASH 患者的血样在病理活检后 3个月内取得,由 NIH提供,在不同中心应用相同免疫酶联方法收集测定血浆中 CK-18水平,而 NAFLD的病理类型由一名病理医师审定。结果发现 NAFLD患者的 CK-18表达水平远远高于 150名健康志愿者。另外 NASH患者的平均表达水平也远远高于非 NASH或处于诊断 NASH临界区患者。此外 CK-18表达水平与组织活动度评分及肝纤维化分期呈正相关。改变其他潜在的变量,血浆中 CK-18仍是预测 NASH的独立指标。作为 NASH诊断性检测指标, CK-18的敏感度为 65%77%,特异度为 65%92%  

本研究的优点包括:①多中心参与的研究;②患者有良好的 NASH特征,以及③基于血液细胞凋亡标志物相关的研究,此标志物似与 NAFLD的发病机制相关。潜在的缺陷包括:①健康对照组中缺少可除外 NAFLD的影像学检查或肝活检结果;②对照组是从单中心选择的,可能难以代表多中心对照组的特点;③缺少对照组体重指数及其他 NAFLD的肥胖 /胰岛素抵抗数据可能对 CK-18作用造成的影响,④缺少对 NASH确定诊断的肝组织学样本的大小和门管数量等抽样变异的潜在影响。  

在研究设计中,有几个方面是值得讨论的。在此项研究中发现超过 50%的受试者的组织学检查所见与 NASH的发病相符。组织学分布较为均匀,是非常可取的,在未来的研究中极需要有更平均分布的组织学检查所见,以使测试执行结果方面的潜在的偏倚最小化。 我们还知道在 NAFLD中取样误差可能会很大。 正如作者所指出的那样,对常见的疾病的个体,仅用肝活检进行风险分层将导致我们不希望见到的疾病阶段的错误分类。但是,评估血浆 CK- 18片段来代表肝细胞凋亡在作为诊断性测验的作用时发现,它也可能受到潜在的抽样变异的影响。  

正如所有新的诊断测试方法一样,需进行血浆 CK- 18片段值重复性研究。对随着时间的推移及不同中心之间存在测量的变异的掌握是很关键的,决定了 CK-18可否作为对此后治疗效果及多中心临床试验评估的生物标志物。虽然对 CK- 18片段平均值的计算有利于在患者亚组间进行相关差异的检验,此方式对 CK-18片段在诊断方面的评估作用无益。临床经验告诉我们,提供持续的、有价值的测试更要求我们确定一个最佳阈值(或截断值),以评估一个状态或是否存在某种疾病(像阑尾炎患者的白细胞计数)。 对敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值的评估在对预测实验室检验的潜在作用的理解上是有价值的。  

在这项研究中, CK-18片段值的 AUC0.83,非常可观。 与其他报道的血浆 CK-18片段水平的敏感性( 71%75%)和特异性( 81%85%)及 ROC和AUC等 相符。但是,在这些符合诊断的阈值中可能出现假阳性( 25%29%)及假阴性( 15%19%)。 需要对该实验方法进行更深入的验证研究,以鉴别 NASH患者。 标准的生物标志物的验证(过程)需要克服由于认证生物标志物的非结构化过程所带来的复杂性,甚至需要 纳入新的药物临床试验所必需的途径。  

如何鉴别 NASH的存在仍然是临床医师比较困惑的问题,目前临床应用的创伤性的及非创伤性的方法均存在着某些不足或正在探讨中。基于 NASH伴随细胞凋亡这一重要机制为基础的血清 CK-18的测定,具有简单易测性、生物合理性以及广泛应用的可能性,能够提高临床 NAFLD患者风险分级的能力。 这项研究也能为检测抑制细胞凋亡新疗法的临床试验提供有利的证据,为 临床医师对 NAFLD患者进行危险分级和干预治疗将起到关键性作用。 但是在将 CK-18应用到临床之前还需要做大量的验证工作。  

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