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慢性乙型肝炎的干扰素治疗
http://www.ganbingzixun.com     点击数:967     更新时间:2010-08-03    【查看评论
汤伟亮 谢青

【关键词】肝炎,乙型,慢性; 干扰素; 预测因素; 血清学转换; 安全性

Interferon therapy for chronic hepatitis B    TANG Wei-liang, XIE Qing.

Key words Hepatitis B, chronic;   Interferon;   Predication factor;   Serology exchange;   Safety

First author’s address Department of Infectious Diseases, Rijin Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200025, China

Corresponding author: XIE Qing, Email: xieqingrj@yahoo.com.cn

 

慢性乙型肝炎已成为全球一个严重的健康问题。 HBV 慢性感染者可发展为肝硬化、失代偿肝病以及肝细胞肝癌。抗病毒治疗是慢性乙型肝炎最关键的治疗方法,持续抑制或清除 HBV 可改善肝脏炎症及纤维化,降低 HBV 相关并发症。目前公认有效的抗 HBV 药物主要包括干扰素和核苷酸类似物。

干扰素是目前被批准治疗 HBV 的药物中仅有的具有双重作用机制的药物,即同时具有免疫调节和抗病毒作用 [1] 。与核苷 ( ) 类似物相比,它具有固定疗程、不产生病毒耐药、 HBeAg HBsAg 血清转换率高且应答持久等优点。同时一系列研究证明 , 应用干扰素获得持续病毒学应答后可以改善肝脏组织学,显著降低肝硬化和肝癌发生率,最终提高患者生存率。

目前干扰素主要分为普通干扰素和聚乙二醇干扰素 (PEG-IFN) 。相比于普通干扰素, PEG-IFN 由于其在药代动力学上有所改进,具有疗效高及不良反应少等优点。多年的临床研究表明, PEG-IFN 相比普通干扰素具有更强的抗病毒活性,与使用普通干扰素 450 万单位每周 3 次治疗相比,使用 PEG-IFN 180 μ g 每周 1 次,治疗 1 年,具有更强的 HBV DNA 抑制及更高的 HBeAg 血清学转换率 [2]

因此,在许多国家和地区的乙型肝炎治疗指南中已经将干扰素尤其是 PEG-IFN 作为治疗慢性乙型肝炎的一线药物,对一些特定人群比如年轻、育龄期患者已成为一线首选药物。

本文就慢性乙型肝炎干扰素治疗的最新进展,包括干扰素治疗的作用机制、疗效、应答预测因素、安全性及需要进一步研究的问题作一介绍。

一、干扰素的作用机制

干扰素具有受体依赖性和种属特异性的生物学特点,通过结合其特异的细胞表面受体,激活下游通路起作用。其主要通过两种作用机制:( 1 )直接抗病毒作用。通过诱导细胞表达多种抗病毒蛋白( 2 -5 ′寡聚腺苷酸合成酶等),影响病毒结构蛋白质和酶类的合成,使病毒的复制受到抑制,保护未被感染细胞免受病毒的攻击,使入侵的病毒无法在新的细胞中繁殖。( 2 )诱导细胞介导的免疫反应。干扰素可诱导感染 HBV 肝细胞的细胞免疫应答,靶向清除具有 cccDNA 的受感染的肝细胞,包括通过增强抗原提呈细胞功能,促进未成熟的树突状细胞的成熟;促进主要组织相容性复合物Ⅰ类分子的表达,从而刺激 T 淋巴细胞和自然杀伤( NK )细胞的表达,促进病毒清除;介导淋巴细胞增殖反应提高 T 淋巴细胞应答率以及加强 NK 细胞杀伤力等多种途径实现的。

有多个间接证据表明,免疫调节作用对于 HBeAg 阳性或阴性患者的治疗疗效是很重要的。如在治疗中出现 ALT 反跳的 HBeAg 阳性患者 HBeAg 血清转换率较高,同时 HBeAg 血清转换常发生在干扰素治疗结束后数周及数月后。

二、干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效

通过一些大型临床试验研究表明,使用 PEG-IFN 治疗 1 年后约三分之一的 HBeAg 阳性的患者出现 HBeAg 血清学转化,同时约 40% HBeAg 阴性患者出现生物化学及病毒学应答,此外,一小部分患者出现 HBsAg 清除。

在一项对于 814 HBeAg 阳性患者的多中心临床试验中,患者被分为 3 组,分别为单用 PEG-IFN α -2a 治疗组、单用拉米夫定治疗组以及 PEG-IFN α -2a 和拉米夫定联合治疗组。通过治疗 48 周后随访 24 周的研究表明,与单用拉米夫定治疗相比,单用 PEG-IFN α -2a 治疗具有更高的 HBeAg 血清学转换率( 32% 19% )、更高的 ALT 复常率( 41% 28% )以及更高的 HBV DNA 转阴率 (14% 5%) ,同时在使用 PEG-IFN α -2a 治疗的患者中(包括单用及联合治疗的患者),出现 HBsAg 清除的比率为 3% 16/542 ),而在单用拉米夫定治疗组中未有患者出现 HBsAg 清除( 0/272 )。进一步分析发现,与单用 PEG-IFN α -2a 治疗相比, PEG-IFN α -2a 和拉米夫定联合治疗并未显示其优势 [3]

在另一项对于 537 HBeAg 阴性患者的多中心临床试验中,患者同样被分为 3 组,分别为单用 PEG-IFN α -2a 治疗组、单用拉米夫定治疗组以及 PEG-IFN α -2a 和拉米夫定联合治疗组。通过治疗 48 周后随访 24 周的研究表明,与单用拉米夫定治疗相比,单用 PEG-IFN α -2a 治疗具有更高的 ALT 复常率( 59% 43% )以及更高的 HBV DNA 转阴率 (44% 29%) 。同时在使用 PEG-IFN α -2a 治疗的患者中(包括单用及联合治疗的患者),有 3% 的患者( 12/356 )出现了 HBsAg 清除,而在单用拉米夫定治疗组中未有患者出现 HBsAg 清除( 0/181 )。此外,与单用 PEG-IFN α -2a 治疗相比, PEG-IFN α -2a 和拉米夫定联合治疗同样并未显示其优势 [4] 。最近这项试验的 5 年随访结果显示,在接受 PEG-IFN α -2a 治疗的患者中(包括单用及联合治疗的患者)有 12.2% 出现 HBsAg 清除,而在单独使用拉米夫定治疗的患者中 HBsAg 清除率仅为 3.5%

在欧洲一项对于 266 HBeAg 阳性患者的多中心临床试验研究中,患者被分为单用 PEG-IFN α -2b 治疗组( 100 μ g 每周一次连续 32 周,随后 50 μ g 每周 1 次直至 52 周)以及 PEG-IFN α -2b 和拉米夫定联合治疗组。 52 周治疗结束时,与单用 PEG-IFN α -2b 治疗相比,使用 PEG-IFN α -2b 和拉米夫定联合治疗具有更高的 HBeAg 消失率( 44% 29% )。但随后通过治疗结束后随访 26 周的研究表明,联合治疗组和单用 PEG-IFN α -2b 治疗组具有相似的 HBeAg 消失率( 35% 36% )及 HBsAg 消失率( 7% 7% [5]

三、干扰素治疗应答的预测因素

1. 干扰素治疗前的预测因素:对于 HBeAg 阳性的患者,在干扰素治疗前预测获得 HBeAg 血清学转换的因素包括基线 HBV DNA ALT 水平及肝脏炎症活动程度 [6] 。来自 PEG-IFN α -2a 全球Ⅲ期注册临床试验的结果显示治疗前低病毒载量(≤ 109 拷贝 /ml )、高 ALT 水平、 HBeAg 滴度低是 HBeAg 血清学转换的预测因素。同时在使用 PEG-IFN α -2b 及拉米夫定联合治疗的研究中发现,治疗前肝内 HBV cccDNA 及血清 HBsAg 水平低的患者,治疗后可以获得持久的 HBeAg 血清学转换率。

对于 HBeAg 阴性的患者,在干扰素治疗前预测获得持久病毒学应答的因素不是很明确。在使用 PEG-IFN α -2a 治疗 HBeAg 阴性患者的一项大规模临床试验中,对患者的治疗前基线因素进行 Logistic 回归分析后发现年轻、女性、高 ALT 水平、低 HBV DNA 载量及 HBV 基因型可以预测血清学及生化学应答 [7]

2 .干扰素治疗中的预测因素:近年来大量的研究证明干扰素治疗过程中一些特异性病毒学指标有助于预测持续病毒学应答和 HBsAg 清除,并引起广大临床医生的关注 [8-12] 。动态监测治疗过程中血清 HBeAg 水平可以预测持久 HBeAg 血清学转换。一项对 271 HBeAg 阳性患者使用 PEG-IFN α -2a 治疗的研究表明,在治疗 24 周时,血清 HBeAg 水平低(≤ 10PEIU/ml )的患者 72 周时 HBeAg 血清转换率为 52% ,血清 HBeAg 水平中等( 10 100PEIU/ml )的患者 72 周时 HBeAg 血清转换率为 20% ,血清 HBeAg 水平高(≥ 100PEIU/ml )的患者 72 周时 HBeAg 血清学转换率仅为 4% ,其阴性预测值为 96% ,超过以 HBV DNA 9log10 拷贝 /ml 为标准的阴性预测值( 86% ),故 24 周时 HBeAg 水平比 HBV DNA 能更好地预测远期 HBeAg 血清转换率,动态监测 HBeAg 定量对干扰素治疗应答的指导价值优于 HBV DNA 定量 [5] 。同时另一项研究表明,使用 PEG-IFN α -2b 治疗并在 32 周前获得 HBeAg 清除的患者,在之后的长期随访中可以获得很高的 HBsAg 清除率 [9]

同样,无论是在 HBeAg 阳性或阴性的患者中,治疗 24 周时血清 HBsAg 水平可预测持续病毒学应答及 HBsAg 清除。一项对于 48 HBeAg 阴性患者使用干扰素α -2a 治疗的研究表明,在治疗 24 周时 HBsAg 水平比基线下降 1log10IU/ml ,获得持续病毒学应答的阴性预测值达 97% ,同时在 24 周时 HBsAg 水平大幅下降的 3 例患者获得了 HBsAg 清除 [10] 。另一项对 356 HBeAg 阴性患者应用 PEG-IFN α -2a 单药或联合拉米夫定治疗的研究中, HBsAg 大幅下降被认为能够预测患者治疗 6 个月后 HBV DNA 水平小于 400 拷贝 /ml 。同时治疗结束时 HBsAg 水平小于 10IU/ml 或者治疗过程中下降幅度大于 1log10IU/ml 与治疗后 3 年持久的 HBsAg 清除显著相关 [11] 。最新的一项临床试验表明,在 542 例使用 Peg-IFN α -2a 治疗 HBeAg 阳性患者中 24 周时血清 HBsAg 处于低水平 ( 1500IU/ml) ,则 51% 的患者治疗后 1 年获得 HBeAg 血清转换,其中 20% HBsAg 清除; 24 周时血清 HBsAg 处于中等水平 (1500 20000IU/ml) 的患者,治疗后 1 年获 HBeAg 血清转换率为 32% 24 周时血清 HBsAg 处于高水平( HBsAg 20000IU/ml )的患者,则治疗后 1 年仅有 19% 的患者出现 HBeAg 血清转换 [8] 。所以从治疗过程中 HBsAg 水平动态下降与持久应答的关系表明监测 HBsAg 水平可以决定患者在治疗中是否应答,如应答不理想可调整治疗方案,从而使患者从中受益。

同时在治疗过程中 ALT 水平的升高同样被认为可以预测病毒学应答。在 PEG-IFN α -2a 的注册临床试验中, ALT 水平突升患者(大于基线值 5 倍以上)更容易出现 HBeAg 血清学转换 [3] 。同样在 PEG-IFN α -2b 的临床试验中也发现类似现象。

当然在治疗过程中 HBV DNA 水平的下降及肝内 HBV cccDNA 水平的下降也可以作为干扰素治疗中的预测因素。在使用 PEG-IFN α -2a 治疗的研究表明,在 12 周时血清 HBV DNA 水平小于 20000IU/ml 时大约有 50% HBeAg 阳性患者出现 HBeAg 转换,同时也大约有 50% HBeAg 阴性患者获得持续应答 [5] 。在接受 PEG-IFN α -2b 联合拉米夫定治疗 57 HBeAg 阳性患者的研究中,治疗 8 周时血清 HBV DNA 水平小于 10000 拷贝 /ml 者,获得持久病毒应答率最高。肝内 HBV cccDNA 的水平往往被认为与血清 HBsAg 水平相关。一项研究表明,肝内 HBV cccDNA 下降 0.80 × log10 拷贝 /ml 可用来预测持续 HBeAg 血清转换 [12]

3.     病毒基因型预测干扰素治疗应答:病毒基因型也是影响干扰素治疗应答的重要因素。研究表明 A B 基因型比 C D 基因型 HBV 对干扰素应答更好,同时具有更高的 HBeAg HBsAg 血清学转换。一项对使用 PEG-IFN α -2b 治疗 HBeAg 阳性患者的研究表明,病毒基因型与 HBeAg 清除有关。在所有治疗患者中, HBeAg 清除率分别为 A 型( 47% )、 B 型( 44% )、 C 型( 28% )以及 D 型( 25% )。进一步研究分析表明 HBsAg 清除与病毒基因型也是相关的,分别为 A 型( 14% )、 B 型( 9% )、 C 型( 3% )、 D 型( 2% [13] 。最近对于这个试验后的平均 3 年的队列研究表明,在获得 HBeAg 清除的患者中, 96% A 基因型 HBV 感染患者 3 年后依然保持 HBeAg 阴性并且有 58% 获得 HBsAg 清除;相反,这个比例在 B C D 基因型 HBV 感染患者中分别为 86% 14% 67% 0% 76% 6%[9] 。这些数据表明在通过干扰素治疗的过程中, A 型和 B HBV 感染的患者更容易获得持久 HBeAg 清除,同时在之后随访中更有可能获得 HBsAg 清除。但是目前针对不同病毒基因型而导致治疗应答不同的原因仍然不很清楚,可能与在干扰素治疗过程中病毒变异从而影响宿主的免疫应答有关。然而,不同于慢性丙型肝炎患者, HBV 基因型对个体的预测价值仍不理想,至少目前患者的病毒基因型不应被当做单一的因素去决定治疗方式。

四、干扰素治疗的安全性

对于大多数患者,使用干扰素治疗具有一定的不良反应。这些不良反应主要包括类流感样症状、发热、寒战、头痛、肌痛以及精神损害等,同时还可能有血小板和白细胞减少。在一些使用 PEG-IFN 治疗的临床试验中,有 31% 47% 的患者由于不良反应而调整剂量,而最终终止治疗的患者比例在 6% 9% 。所以接受干扰素治疗的患者应当严密监测不良反应。

由于对肝硬化患者存在潜在的严重不良反应,使大多数指南对肝硬化患者更推荐使用核苷酸类似物治疗。但一项对于 70 例具有显著肝纤维化的患者( Ishak 纤维化评分 4 6 )使用 PEG-IFN α -2a 治疗的研究表明,相比于 169 例肝纤维化程度较低的患者,治疗中不良反应在纤维化程度较高患者中出现得更频繁,但需要减少剂量及早期终止治疗的患者比例在两组间是相似的( 33% 34% 11% 8% )。同时较高程度纤维化组出现 ALT 突然升高的频率高( 20% 11% ),但都没有出现肝硬化失代偿 [14] 。同样,在另一项大型 PEG-IFN α -2a 的注册临床试验中, 18% HBeAg 阳性及 31% HBeAg 阴性患者是较严重纤维化或者肝硬化的患者,并在治疗时出现 ALT 突升(大于 5 倍正常值上限),但无一例出现肝硬化失代偿 [3-4]

对肝硬化失代偿的患者不应使用干扰素治疗,即使患者病情尚可或减少干扰素使用剂量也可能导致病情恶化等不良结果。同时,使用干扰素治疗时也要考虑年龄及合并症等因素,建议将干扰素用于年轻且没有其他合并症(如心脑血管疾病,肾功能不全,自身免疫系统疾病)的患者。

五、有待于进一步研究的一些问题

对于慢性乙型肝炎的干扰素标准治疗尽管可以使一部分患者获得持久病毒学应答甚至达到 HBsAg 清除,但仍不能满足临床上的需求,目前还有很多问题需要进一步研究。

首先,目前尚不明确对于哪些使用干扰素治疗的慢性乙型肝炎患者应延长治疗疗程(大于 48 周)。同时延长治疗疗程是否能确实提高持久应答及 HBeAg HBsAg 血清学转换目前仍没有确切的结论。特别是对干扰素应答较差的 HBeAg 阴性 C D 基因型 HBV 感染患者使用干扰素治疗时,是否能够通过延长治疗疗程(大于 48 周)而获得更高比例的持久应答仍没有确切的结论,尚需要更多关于此类患者使用干扰素治疗的临床试验加以证实。

其次,对于使用干扰素治疗 24 周时 HBsAg HBeAg 定量分析在预测获得持续病毒学应答、 HBeAg 血清学转换和 HBsAg 清除时所起的作用,以及将来是否可以通过这些治疗过程中病毒特异性指标的动态监测指导临床治疗( response guided therapy )以进一步优化干扰素治疗,需要更多的临床试验进一步确定。

再者,虽然 PEG-IFN 和拉米夫定的联合治疗没有被证明有助于提高持续应答。但大规模多中心研究表明与干扰素或核苷酸类似物单用相比,联合治疗有强大的病毒抑制作用,这是由于两种不同类型的药物通过各自的独立机制而起作用。所以进一步的研究应当使用干扰素和一个高基因屏障的核苷(酸)类药物联合治疗(如干扰素联合恩替卡韦治疗)并观察其疗效。

最后,由于使用干扰素从而获得持续病毒学应答主要是受宿主免疫状态的影响,如果能提供一种监测宿主对于 HBV 免疫应答水平的生物学指标,可以使我们在使用干扰素治疗前先评估患者的免疫学状态,从而选择更适合的人群和时机进行治疗以获得更好的疗效。所以探索这种免疫学预测指标将是今后需要研究的一个方向。

六、结语

经过多年大量的研究,干扰素已经被证明对于治疗慢性乙型肝炎具有较好的疗效,以及具有固定疗程、不产生病毒耐药、 HBeAg HBsAg 血清转换率高且应答持久等优点。然而,目前干扰素没有被广泛使用是由于其需要皮下注射且价格昂贵,同时对于大多数患者具有一定的不良反应,从而使患者耐受性降低等原因。

在考虑使用干扰素治疗前,临床医生应当综合考虑患者 HBV DNA ALT 水平、肝脏炎症程度及 HBV 基因型等因素从而选择合适的患者进行治疗。而在使用干扰素治疗中, 24 周时的血清 HBeAg HBsAg 的定量分析有助于预测干扰素治疗应答,其他的一些因素包括治疗前血清 ALT HBV DNA 水平及肝内 cccDNA 水平对于预测治疗应答也有一定的指导价值。同时对那些使用干扰素继续治疗后仍不能获得持续应答的患者,应考虑调整治疗方案。另外,临床医生应当注意干扰素治疗中的不良反应,正确合理处理治疗中所发生的不良反应可以保证患者得到合理的治疗。

综上所述,对于那些应答预测高且耐受性好的慢性乙型肝炎患者(特别是年轻患者)应考虑将干扰素,特别是 PEG-IFN 作为一线首选治疗用药。

     

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