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慢性乙型肝炎病毒携带者和ALT轻度升高慢性乙型肝炎患者的肝脏病理及临床特征
http://www.ganbingzixun.com     点击数:1247     更新时间:2010-08-03    【查看评论
耿晓霞 林健梅 杨兴祥 黄仁刚 江南

【摘要】目的 分析不同ALT水平慢性HBV携带者和血清ALT轻度升高慢性乙型肝炎患者肝组织病理学及临床改变、B超检查结果的差异,寻找与肝组织学改变相关的因素。 方法 将128例患者分为3组:A组:ALT≤0.5×正常值上限(ULN),B组:0.5×ULN<ALT≤1×ULN,C组:1×ULN<ALT<2×ULN,对比各组年龄、性别、血清HBV DNA定量、HBeAg阳性率、肝内HBcAg的表达、脾脏厚度、门静脉内径、门静脉流速、右肝最大斜径及肝脏炎症活动度、纤维化程度,并进一步分析不同肝脏病理变化时上述临床及超声检查资料的差异。多组均数比较采用方差分析,两组均数比较采用t检验,率和构成比的比较采用卡方检验。 结果 128例患者中,肝脏炎症G1期57例(44.5%),G2期71例(55.5%);纤维化S1期72例(56.3%),S2期30例(23.4%),26例(20.3%)无纤维化。C组炎症病变重于A组(χ2=7.29,P<0.05),与A、B组的脾脏厚度、右肝最大斜径差异有统计学意义(P值均<0.01)。不同肝组织炎症分级患者,血清ALT、脾脏厚度、门静脉内径、肝内HBcAg阳性率随炎症分级的增加明显增加(P值均<0.05)。不同肝组织纤维化分期患者,脾脏厚度、门静脉内径、右肝最大斜径、血清HBeAg阴性比率随纤维化加重明显增加(P值均<0.05),门静脉流速随纤维化加重明显降低(P<0.01)。 结论 对于ALT<2×ULN的慢性HBV感染者,仍有55.5%的患者炎症活动度达G2,有23.4%的患者纤维化程度达S2;密切随访血清ALT、脾脏厚度、门静脉内径及流速、右肝最大斜径、肝内HBcAg的表达,对协助了解肝脏病理变化有一定的提示作用。【关键词】肝炎,乙型,慢性; 丙氨酸氨基转移酶; 病理学; 临床特征 Comparison of liver pathohistological and clinical characteristics between chronic HBV carriers and chronic hepatitis B patients with mild elevation in ALT GENG Xiao-xia, LIN Jian-mei, YANG Xing-xiang, HUANG Ren-gang, JIANG Nan. Department of Infectious Diseases, Sichuan Academy of Medical Sciences and Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610072, China Corresponding author: JIANG Nan, Email: jiangn-dr@163.com 【Abstract】 Objective To compare the liver pathohistological and clinical features between chronic HBV carriers and chronic hepatitis B patients with mild elevated in ALT. Methods 128 patients were divided into 3 groups according to the ALT: group A: ALT≤0.5×ULN, group B: 0.5×ULN < ALT≤1×ULN, group C: 1×ULN < ALT < 2×ULN. The age, sex, serum HBV DNA, HBeAg status, expession of HBcAg in liver, thickness of spleen, breadth of portal vein ,blood stream speed of protal vein, right liver obliqua diameter, grade of liver inflammation and stage of liver fibrosis were compared in the three groups. Results Among 128 patients, 57(44.5%) patients had G1 hepatitis and 71 (55.5%) had G2 hepatitis, no G0 hepatitis was found in these patients; 72 patients (56.3%) had S1 fibrosis, 30 (23.4%) patients had S2 fibrosis, and 26 (20.3%) patients did not have liver fibrosis. The liver inflammation in group C was more aggravated than that in group A (P < 0.05). And there were significant differences in thickness of spleen and right liver obliqua diameter between group C and group A, as well as between group C and B (P all < 0.01). With the aggravating of liver inflammation, the serum ALT, thickness of spleen, breadth of portal vein and expression of HBcAg in liver were increased obviously (P < 0.05). With the aggravating of liver fibrosis, the thickness of spleen, breadth of portal vein , right liver obliqua diameter and HBeAg negative patients were increased obviously, while the blood stream speed of portal vein was decreased obviously (P < 0.01). Conclusion Among the chronic HBV infection patients whose ALT < 2×ULN, there were 55.5% patients had G2 of liver inflammation and 23.4% patients had S2 of liver fibrosis. The serum ALT, thickness of spleen, breadth and blood stream speed of portal vein, right liver obliqua diameter and expression of HBcAg in liver are associated with pathohistological changes in these patients. 【Key words】Hepatitis B, chronic; Alanine aminotransferase; Pathology; Clinical manifestations ALT持续正常的慢性HBV感染者中有相当一部分患者存在显著的肝脏组织学改变[1-3]。ALT≥2×正常值上限(upper limits of normal,ULN)或肝组织炎症≥G2和(或)纤维化≥S2是抗病毒治疗的重要指征[4]。本研究主要分析不同ALT水平慢性HBV携带者和ALT轻度升高慢性乙型肝炎患者肝组织病理学及临床改变的差异,并进一步探讨这部分患者年龄、性别、血清HBV DNA定量、HBeAg阳性率、肝内HBcAg的表达及超声改变情况与肝组织学改变的关系,寻找肝组织学改变的相关因素。资料与方法 1.研究对象:四川省人民医院感染科2008年1月-2009年3月住院经肝穿刺活组织检查的慢性HBV携带者及ALT轻度升高的慢性乙型肝炎患者,诊断均符合《慢性乙型肝炎防治指南》[4]。慢性乙型肝炎患者肝穿刺前6个月内,血清ALT持续<2×ULN。患者行肝穿刺前未曾接受过抗病毒药物[核苷(酸)类似物或干扰素]治疗,影像学检查无肝硬化及肝癌,无丙、戊型肝炎病毒及人类免疫缺陷病毒合并感染,无自身免疫性肝病、药物性肝炎、脂肪性肝病及长期酗酒史。将纳入的患者分为3组:A组:ALT≤0.5×ULN,B组:0.5×ULN<ALT≤1.0×ULN,C组:1.0×ULN<ALT<2.0×ULN。患者临床、生物化学及影像学资料均在肝穿刺前1周内采集。 2.肝脏病理学检查:病例均无肝穿刺禁忌证。B超定位确定穿刺深度,局部麻醉后用美国巴德活检针MN1816获取肝组织,长度均>1cm,包含≥4个可供评价汇管区。标本置于4%甲醛溶液固定,石蜡包埋、切片,行HE、网状纤维染色及HBcAg免疫组织化学染色。由本院病理科医师读片,病理学诊断按炎症活动度分级(G0~G4)、纤维化分期(S0~S4),标准参照《病毒性肝炎防治方案》[5]。 3. 实验室检查:(1)血清ALT用日本Olympus AU2700型全自动生物化学分析仪检测,ULN为40U/L。(2)乙型肝炎标志物采用酶联免疫吸附法检测(HAMILTON全自动酶免分析仪2420,试剂购自北京万泰生物药业有限公司)。(3)血清HBV DNA采用实时荧光定量PCR检测法(ABI7500实时PCR定量检测仪,试剂购自中山大学达安基因股份有限公司)。 4.影像学检查:病例肝活组织检查前采用NEMIO30彩色多普勒超声仪检测脾厚度、门静脉内径及流速、右肝最大斜径。 5.统计学处理:采用SPSS15.0软件对研究数据进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差(x-±s)表示,正态分布的多组均数比较采用方差分析,两组均数比较采用t检验;血清HBV DNA定量转化为其对数值进行比较;计数资料用例数和百分比表示,率和构成比的比较采用卡方检验,P<0.05为差异有统计学意义。结 果 1. 基本情况:符合本研究纳入标准的患者共128例,男性86例,女性42例;不同ALT水平的三组患者中均以男性为主,三组患者的性别、年龄、血清HBV DNA水平及HBeAg阳性率差异均无统计学意义(P值均>0.05),见表1。 2. B超检查结果:三组患者脾脏厚度、右肝最大斜径差异有统计学意义(P值均<0.01),其中C组的上述指标较A、B组明显增加(P值均<0.01),A组与B组间差异无统计学意义(P>0.05);三组患者门静脉内径值有随ALT升高逐渐增加,而门静脉流速随ALT升高逐渐降低,但差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。 3.病理学检查结果:128例患者的肝组织均有不同程度炎症改变,A组以G1为主,但仍有37.0%的患者达G2;B组及C组均以G2为主,各组中均无G3和G4改变;炎症病变有随ALT的升高而加重,三组间差异有统计学意义(P<0.05),A组与C组差异有统计学意义(P<0.05),而A组与B组、B组与C组比较无明显差异(P值均>0.05);128例患者肝组织伴或不伴纤维化改变,均以S1为主,而S2的比例有随ALT升高呈增加趋势,但三组间纤维化分期差异无统计学意义(P>0.05)。三组患者肝内HBcAg表达的阳性率差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。 4.不同肝组织炎症活动度患者的年龄、性别、ALT、HBV DNA、血清HBeAg及肝内HBcAg比较:128例患者肝脏炎症分级以G2为主,达71例(55.5%),G1、G2组均以男性为主,年龄分布随炎症分级增加而增大,但两组患者的性别、年龄、血清HBV DNA水平、HBeAg阳性率差异均无统计学意义(P值均>0.05);而G1、G2组的血清ALT、肝内HBcAg表达随肝脏炎症程度加重而升高(P值均<0.05),见表4。 5.不同肝组织炎症活动度患者B超检查结果:随肝脏炎症分级的加重,患者脾脏厚度、门静脉内径显著增加,差异有统计学意义(P值均<0.01);门静脉流速逐渐降低、右肝最大斜径逐渐增大,但差异无统计学意义(P值均>0.05),见表5(略)。 6.不同肝组织纤维化程度患者的年龄、性别、ALT、HBV DNA、血清HBeAg及肝内HBcAg比较:患者肝脏纤维化分期以S1为主(56.3%),但仍有23.4%的患者达S2。各纤维化分期组以男性患者为主,三组间性别、血清HBV DNA水平差异无统计学意义(P值均>0.05);三组患者中年龄和血清ALT有随纤维化分期的增加而增加的趋势,但差异无统计学意义(P值均>0.05)。S0、S1、S2组中血清HBeAg阴性患者比率随肝脏纤维化程度加重而逐渐增加,差异有统计学意义(P<0.05),其中S2组与S0、S1组的HBeAg阴性率差异均有统计学意义(P值均<0.05),而S0组与S1组差异无统计学意义(P>0.05);三组间肝内HBcAg阳性表达率差异无统计学意义(P>0.05),见表6。 7.不同肝组织纤维化程度患者B超检查结果:S0、S1、S2组脾脏厚度、门静脉内径、右肝最大斜径均随纤维化程度加重而逐渐增加,三组间差异有统计学意义(P值均<0.05),其中S2组与S0、S1组的脾脏厚度差异均有统计学意义(P值均<0.05),S2组与S0组的右肝最大斜径差异有统计学意义(P<0.05),各组间门静脉内径值差异均有统计学意义(P值均<0.01);随肝脏纤维化程度的加重,门静脉流速逐渐降低,三组间差异有统计学意义(P<0.01),其中S0组与S1、S2组差异均有统计学意义(P值均<0.01),见表7(略)。讨 论本研究结果显示,血清ALT水平与肝组织学病变程度并非总有良好的相关性,仅凭ALT决定是否抗病毒治疗将会遗漏部分已达G2或(和)S2的患者。不同ALT水平的三组患者中,组间肝脏病理变化比较表明C组的炎症分级明显重于A组,提示我们对ALT在(1.0~2.0)×ULN,但尚未达抗病毒治疗标准的患者应进行更密切的随访,这部分患者肝脏病变的进展速度是否快于ALT≤0.5×ULN组中同病理学类型患者需在以后的随访研究中进一步了解。随着ALT水平的逐渐上升,患者的性别、年龄、血清HBV DNA水平、血清HBeAg阳性率、肝内HBcAg阳性率、门静脉内径及流速并无明显变化,仅脾脏厚度、右肝最大斜径随ALT上升明显增加,进一步提示从临床资料看似乎差异不大的不同ALT水平患者,仍然可能存在肝脏组织学改变的明显差异。在不同炎症分级组中,ALT随肝脏炎症程度加重而明显升高,提示ALT与炎症病变有一定相关性,但结合之前结果显示ALT正常者仍有47.5%病变达G2以上,说明ALT仅能作为随访抗病毒治疗与否的指标之一而不是主要依据,病理学依据仍然是决定是否抗病毒治疗的有力依据。 B超检查是无创诊断肝纤维化的重要手段之一。在128例ALT<2.0×ULN的慢性HBV感染者中,随肝脏纤维化程度逐渐增加,脾脏厚度、门静脉宽度、右肝最大斜径显著增加,门静脉流速明显降低,提示随着肝脏纤维化程度的不断加重,这部分患者的脾脏大小、门静脉内径、右肝最大斜径及门静脉系统血流动力学均已发生不同程度的改变,定期检测上述指标对早期发现肝纤维化有重要参考价值[6]。我国约1/3的HBeAg阴性者HBV DNA仍有高水平复制,肝纤维化程度高者以HBeAg阴性者居多[7-8]。我们也发现,随着肝脏纤维化程度逐渐加重,血清HBeAg阴性患者比率逐渐增加,提示HBV DNA(+)/HBeAg(-)慢性HBV感染者的预后较差,应动态监测病情演变,必要时行肝穿刺活组织检查,并及时进行干预性治疗。本研究结果还显示,ALT正常及轻度升高的患者肝脏炎症病变及纤维化程度与血清HBV DNA水平无关,即HBV DNA水平可反映病毒的复制状况,但不能反映肝脏的炎症坏死、纤维化程度,与罗国庆等[9]的研究结果一致。这一现象由慢性乙型肝炎的发病机制系免疫损伤、而不是HBV对肝细胞的直接细胞毒性作用所致[10]。而研究结果显示肝细胞内HBcAg的表达在G2组明显多于G1组,即肝内HBcAg的表达与肝组织炎症程度有关,与骆子义等[11]的报道一致。提示在慢性乙型肝炎肝组织免疫损伤的免疫应答中,HBcAg是HBV特异性细胞毒性T淋巴细胞的主要靶抗原,HBcAg阳性的肝细胞是人体免疫机制主要的攻击目标[12];而我们纳入的患者血清ALT<2.0×ULN,肝脏病变最严重也仅达G2、S2,故肝脏损害尚属早期阶段,表达HBcAg的肝细胞被破坏但未大量坏死,因此呈现出HBcAg在肝内的表达与炎症程度呈正相关。以上研究结果提示,对于ALT<2.0×ULN的慢性HBV感染者,血清HBV DNA含量的高低并不能作为评价肝组织损伤的可靠指标,但HBV DNA结合肝细胞内HBcAg的表达似可作为估计患者病情严重程度并指导抗病毒治疗时机选择的有效指标。另外,128例患者中,不同炎症分级及纤维化分期组年龄差异无统计学意义,与部分学者的研究结果不一致,不排除与就诊患者的地域差别及样本量有关。总之,对于ALT<2.0×ULN的慢性HBV感染者,肝脏病理学依据仍然是决定是否抗病毒治疗的有力依据,在这部分患者中,密切随访血清ALT、脾脏厚度、门静脉内径及流速、右肝最大斜径、肝内HBcAg的表达,对于协助了解肝脏病理变化、决定抗病毒治疗时机有一定的提示作用。参 考 文 献 [1]Gui HL, Xie Q, Wang H, et al. 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