本届APASL年会的继续医学课程中,荷兰阿姆斯特丹大学的乌尔里希·博伊尔斯(Ulrich Beuers)教授报告了难治性自身免疫性肝炎相关的研究进展。
自身免疫性肝炎的诊断与治疗
自身免疫性肝炎(AIH)是一种肝脏炎症性疾病,女性多见(≤80%),成人和儿童均可发病,其发病机制目前尚未明确。
诊断标准
AIH具有特征性的生化学和血清学改变,血清转氨酶和IgG升高,自身抗体阳性,1型为抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(ASMA)和抗可溶性肝抗原/肝胰抗原(SLA/LP)抗体阳性;2型为抗肝肾微粒体抗体(KLM)阳性。
特征性组织学改变是界面性肝炎,汇管区淋巴浆细胞浸润,并向周围肝实质侵入和肝碎片状坏死。
最近提出的AIH诊断简化标准
A:ANA或SMA≥1∶40为1分,ANA或SMA≥1∶80,LKM≥1∶40或SLA/LP 阳性为2分。
B: IgG>1×正常值上限(ULN)为1分,IgG >1.1×ULN为2分。
C:肝脏组织学与AIH一致为1分,肝脏组织学示典型的AIH为2分。
D:不存在病毒性肝炎为2分。
6分为可能AIH,≥7分为确诊AIH。
早期诊断和治疗对阻止疾病进展致肝硬化和失代偿期肝病至关重要。
标准治疗
AIH的标准治疗是免疫抑制剂治疗,包括单用皮质激素或皮质激素联合应用硫唑嘌呤治疗2年或至终身。 治疗目标是达到包括血清转氨酶、血清IgG和组织学炎症转为正常的完全缓解。治疗2年后的完全缓解率达75%。
单用皮质激素 第1周泼尼松60 mg/d,随后每周减少10 mg至20 mg/d。在减量情况下,血清转氨酶和IgG若无升高,可进一步减量,每周减少5 mg至10 mg/d。 在泼尼松10 mg/d的维持治疗期间,若转氨酶和IgG维持正常,可按每次减量2.5 mg的方案来进一步减量。
联合治疗 从一开始即联用泼尼松(30~60 mg/d)和硫唑嘌呤(50 mg/d),泼尼松的减量方案与泼尼松单药治疗相似。可用小剂量的泼尼松和硫唑嘌呤或单用硫唑嘌呤[1.5~2 mg/(kg·d)]进行长期维持治疗。
难治性自身免疫性肝炎
老年患者 任何年龄人群都可发生AIH。年龄≥65岁患者接受标准治疗的相对禁忌证较年轻患者常见,特别是伴有骨质疏松和糖尿病的患者,当接受糖皮质激素治疗时,激素相关严重并发症发生危险较高。
老年AIH患者出现肝硬化较年轻患者常见,可能与长期的缓慢病程及因缺乏症状而未被早期诊断有关。但老年患者疾病转归似乎与年轻患者无差异,部分原因可能是老年患者对治疗的应答较年轻患者好。因此,任何年龄段的AIH患者都应接受治疗。
相对于年轻患者,对于老年患者,常更需要采用替代治疗策略,因为老年患者更易发生标准治疗相关的不良事件。
妊娠女性患者 由于AIH多见于女性,所以临床经常遇到妊娠是否会增加AIH母亲和孩子危险的问题。
近期纳入22例AIH患者(44次妊娠)的一项回顾性研究显示,① 26%妊娠的不良转归与抗SLA/LP抗体和抗SSA/Ro抗体(该抗体与干燥综合征相关)部分相关;② 52%妊娠女性分娩后发生肝炎;③ 妊娠期间是否进行硫唑嘌呤治疗不影响转归。
该研究提示,对于AIH患者,在妊娠期间和尤其分娩近期内须接受密切监测,若临床需要,妊娠期间可继续硫唑嘌呤治疗。需要进行有关AIH自身抗体对妊娠转归影响的前瞻性研究。
不能耐受标准治疗患者
布地奈德 该药是一种受体亲合力较泼尼松约高15~20倍的皮质激素,但90%的肝脏首过效应导致全身血清水平显著降低,其皮质激素相关不良反应率也显著降低。 肝硬化伴门脉高压患者禁用布地奈德,因其可增加门静脉血栓形成危险。
一项迄今为止最大的安慰剂随机对照试验(纳入207例无肝硬化的AIH患者)比较了泼尼松(起始剂量为40 mg/d) +硫唑嘌呤的标准治疗与布地奈德(起始剂量3 mg,3次/ 天)+硫唑嘌呤治疗的疗效。该研究证实,布地奈德的诱导缓解疗效较泼尼松更有效,不良反应更少。
因此,布地奈德可能成为非肝硬化AIH患者的一线替代治疗方案,尤其适用于那些皮质激素治疗相关不良反应发生危险较高的患者。
霉酚酸酯(MMF) MMF是一种次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂,主要通过抑制快速增生细胞(如T和B淋巴细胞)的嘌呤合成产生免疫抑制效应。 一项纳入接受MMF治疗的36例AIH患者的回顾性研究结果令人失望,仅有39%患者经MMF治疗后获得完全应答。 但有趣的是,亚组分析显示,对硫唑嘌呤未应答的患者对MMF亦不能获得充分应答,提示MMF可用于不能耐受标准治疗的AIH患者,而不是对标准治疗无应答的患者。
对标准治疗无应答患者
皮质激素和硫唑嘌呤的长期治疗可使80%的AIH患者获得临床、生化学和组织学的长期完全缓解。对于标准治疗无应答的患者,其替代药物治疗包括钙调神经磷酸酶抑制剂、环孢素A(CyA)、他克莫司、MMF、环磷酰胺、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂雷帕霉素等。
环孢素A CyA是从真菌中提取的,它通过结合亲环蛋白和抑制钙调神经磷酸脂酶活性,抑制白细胞介素2(IL-2)基因的转录。 在用于对标准治疗无应答的AIH成年和儿童患者的试验中,CyA [剂量为4~5 mg/(kg·d)]或目标血药低谷浓度为200~250 ng/ml的治疗可使大部分患者获得疾病有效缓解。
但长期CyA治疗存在动脉高血压、肾功能不全、高脂血症、多毛症、感染和恶性肿瘤等的发生风险,这妨碍了CyA维持治疗的应用。因此,有研究者提出了对标准治疗无应答AIH患者进行两步治疗的策略,即① 应用CyA诱导缓解;② 在密切监测疾病活动下谨慎地转为标准治疗。这已有治疗成功的个案报告。
他克莫司 他克莫司(FK506)是一个较CyA更有效的免疫抑制剂,其与CyA相似,可抑制钙调神经磷酸酶和T淋巴细胞IL-2基因转录。
小剂量他克莫司治疗AIH是有效的。他克莫司(起始剂量1 mg,2次/天,血药低谷浓度<6 ng/ml)可改善对标准治疗无应答的AIH患者疾病活动和纤维化程度。另一项队列研究显示,对于标准治疗无应答或不能耐受的患者,单用他克莫司或联用MMF有效。 因此,对于对标准治疗无应答的AIH患者,他克莫司是一种可替代CyA的有价值的治疗药物。
环磷酰胺 有研究显示,环磷酰胺[1~1.5 mg/(kg·d)]联合泼尼松龙成功治疗了3例对标准治疗无应答患者。但与长期治疗相关的严重血液学不良反应限制了患者对该治疗的选择。
甲氨蝶呤 在对标准治疗无应答患者中,抗代谢药甲氨蝶呤(7.5 mg/w)具有减小激素用量的作用。
伴有免疫介导性 胆管炎患者
AIH与原发性胆汁性肝硬化(PBC)和AIH与原发性硬化性胆管炎(PSC )的重叠综合征在AIH中占6%~10%。指南建议,对该类疾病,应用熊去氧胆酸(UDCA)联合一种免疫抑制剂的治疗策略。
熊去氧胆酸 UDCA是PBC的标准治疗。UDCA并不是一种免疫抑制剂,但对PBC具有抗胆汁淤积、抗细胞凋亡和抗纤维化作用,在包括PSC的许多其他胆汁淤积性疾病中发挥抗胆汁淤积的作用。
对于AIH与PBC重叠综合征患者及AIH与PSC重叠综合征的儿童和青少年患者,UDCA联合一种标准免疫抑制剂的治疗策略可使其获益,但这缺乏随机对照研究的证实。
对药物治疗无应答的 终末期AIH患者
多数AIH患者对免疫抑制剂治疗应答良好,病情稳定。但有10%患者由于诊断较晚、治疗不适当或缺乏治疗应答而进展至伴有失代偿期肝硬化、腹水、食管静脉曲张破裂出血或肝性脑病的终末期肝病。肝移植是该类患者的唯一治疗选择。
AIH患者接受肝移植后的转归非常好,5年生存率为78%~92%,但长期随访显示,>20%的患者AIH复发。移植后复发的AIH患者存在对标准免疫抑制剂治疗应答不充分的风险,对于这类患者如何治疗是肝病学家面临的挑战。 |