【关键词】肝疾病； 药物毒性； 中草药制剂

Chinese herbal medicine induced liver injury   GAO Xu-dong, FAN Yan-hua.

【 Key words 】 Liver disease;    Drug toxicity;    Herbal preparations

【 First author’s address 】 Department of Gastroenterology, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China

Corresponding author: FAN Yan-hua, Email: fyhdx@ 126.com

巴黎 Beaujon 医院研究发现，所有急性肝病的成年患者中，约 10% 与药物的肝毒性有关。最近还有报道，药物性肝损伤的发生率门诊患者约为 1 ∶ 1000 ，住院患者为 1 ∶ 100[1] 。

近 20 年有关中草药引起的药物性肝损伤的报道逐渐增多。李治等 [2] 报道药物性肝损伤 575 例，中草药位居众药之首 , 占 37.7% ， 2004-2006 年的 3 年中，中草药所致肝损伤比例从 3.9% 上升为 5.7% 。对我国 13 个地区 16 家医院的多中心回顾性调查中， 2000-2005 年 1142 例急性药物性肝损伤病例，中草药所致的急性肝损伤占 21.5% ，被列为第二位，仅次于抗结核药物 [3] 。周光德等 [4] 收集了解放军第三○二医院确诊为药物性肝损伤患者 100 例的临床资料，中药类占 24% ，为各种导致肝损伤药物种类之首。

一、中草药致肝损伤的发生机制

1. 特异质反应性肝损伤：特异质反应，是指遗传和非遗传因素，两者之一或两者结合导致了罕见的患者对药物中毒的易感性，与变态反应、免疫机制及细胞色素 P450 药物代谢酶的遗传多态性有关。根据其发生机制的不同分为代谢异常和过敏反应两类，即代谢特异质和免疫特异质。免疫特异质肝损伤有以下特点：发病不可预测，发生率低，不能复制动物模型，潜伏期长短不一，常伴肝外表现，如发热、皮疹及嗜酸性粒细胞增加。而代谢特异质肝损伤常在较长给药时间后出现，不伴过敏症状，且多与细胞色素 P450 相关，常因药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下，致药物原型或中间代谢产物蓄积而发病。以往认为特异质反应性肝损伤与药物剂量无关，但最近研究显示大剂量药物引起的特异质反应性肝损伤程度更重，预后更差 [5] 。引起特异质反应性肝损伤的中草药有麻黄、雷公藤、穿山甲、何首乌、蜈蚣粉、苍耳子、金不换等。

2. 含有直接导致肝损伤的毒性成分：这类药物引起的肝损伤往往可以预测，发生率较高，可以复制相应的动物模型，肝损伤的发生及严重程度与药物剂量有明显的相关性，潜伏期相对较短，常同时伴有肾脏或其他脏器的损伤，目前已知与中草药含有的成分有关。（ 1 ）肝毒吡咯里西啶类生物碱（ pyrrolizidine alkaloids, PAs ）：据初步统计，我国的中草药中有 38 种属于这类植物，其中临床常用的有野百合、猪屎豆、千里光、款冬、佩兰、山紫菀、菊三七、泽兰、紫草、狗舌草等。 PAs 由千里光次碱和千里光次酸组成，其中有毒的 PAs 属于不饱和型，最主要的毒性是肝损伤，因此 PAs 又被称为肝毒吡咯里西啶类生物碱，可呈现急性、亚急性和慢性过程。急性肝毒性常因大量摄入 PAs 引起，表现为以急性腹痛、腹胀、急剧肝大及迅速出现腹水为临床特征的肝小静脉闭塞病。慢性肝损伤由长期摄入小剂量 PAs 引起，表现为肝巨细胞症、肝纤维化和肝硬化，与其他疾病引起的肝硬化临床特点无明显差别 [6] 。 PAs 中毒剂量的范围为 0.1 ～ 10mg/kg ，成人发生肝毒性的 PAs 摄入量为每日数毫克至数百毫克。而世界卫生组织在调查紫草使用情况时，认为 PAs 造成肝毒性的最低摄入量为 0.015mg/kg ，相当于一个体重 70kg 的人一天摄入量仅为 1mg 。（ 2 ）毒蛋白类：植物毒性蛋白具有细胞原浆毒作用，主要存在于药用植物种子中，如五倍子、石榴皮、苍耳子、蓖麻子、天花粉等。苍耳子含有苍耳子油、毒性蛋白等成分，能损伤心、肝、肾等器官，尤以肝损伤为重，并可继发脑水肿，其所致的惊厥可能成为直接死亡原因 [7] 。（ 3 ）其他：苦楝子所含的苦楝素、苦楝萜酮内酯可刺激并损害胃肠黏膜，吸收后不仅能损伤肝脏，还能引起神经系统和心血管系统损伤，甚至出现休克和呼吸中枢麻痹。 Itoh 等 [8] 曾报道 40 例服用小柴胡汤患者，有 9 例在服用过程中出现黄疸及转氨酶升高，肝组织活检证实为急性肝损伤，并于停药后肝功能逐渐恢复正常，其中 4 例再次服药后出现肝损伤，表明小柴胡汤确能诱发急性肝损伤，其机制可能与小柴胡汤的原浆毒有关。

二、中草药致肝损伤的影响因素 [9]

1. 与患者相关的因素：（ 1 ）患者因缺乏了解，盲目应用那种既不辨证 , 又无明确剂量的草药偏方，或因剂量过大、用药时间过长而致肝损伤。因此加强对中草药不良反应的认识，特别是对群众进行宣教，是减少中草药不良反应的一个关键问题。（ 2 ）对某种中草药耐受性的个体差异很大，即使应用标准剂量亦有发生中毒者。

2. 与中草药相关的因素：（ 1 ）对中草药的毒理学尚缺乏广泛深入的研究，即使是一些以往被认为“无毒”或“小毒”的中草药，长期或大量应用也可出现不良反应。（ 2 ）药物产地、种植、采收季节、加工炮制、运输贮存等条件不同，不但可影响其成分和药效，而且能改变其不良反应。（ 3 ）中草药同名异物、同物异名的现象相当严重，如菊科橐吾属多种植物的根或根茎（含肝毒吡咯里西啶类生物碱）在西南、东北地区统称为“山紫菀”，常作为中药紫菀的代用品。（ 4 ）许多保健品和减肥药物中也含有中草药成分，但其说明书中没有明确标明成分、含量及不良反应。一些中成药的说明书内容也有一定倾向，即一个成药可以治疗多种疾病而不提及所治证型，同时少提或者根本不提其不良反应。

3. 医源性因素：（ l ）中医精于辨证论治，若辨证失误或不辨证用药，就会适得其反。（ 2 ）中草药的剂型、剂量、配伍和服用方法也与肝损伤有关。如川楝子中所含的川楝素有明确的肝毒性，而“一贯煎” ( 组方中含有川楝子 ) 作为临床治疗肝病常用的方剂，在动物实验中证实有良好的抗肝损伤效果，在临床中也并未发现加重肝损伤的现象。然而与一般的化学性药物不同，大多数中草药制剂成分复杂，增加了中草药配伍研究的难度，也使药物上市前难以通过随机对照实验证明其有效性和安全性。（ 3 ）国内中草药制剂和化学性药物联合应用非常普遍，正确的联用可以获得较好的疗效，也可以减轻一些化学性药物如化疗药物的不良反应，而不合理联用可能发生中草药 - 化学性药物间相互作用，增加药物肝损伤的危险性。

三、中草药致肝损伤的病理特点

1. 肝细胞损伤：肝细胞损伤是药物性肝病的主要病理表现，表现为肝细胞混浊肿胀、脂肪变性和急性出血性坏死，主要由毒性中间代谢产物引起。如小柴胡汤、麻黄可引起自身免疫性肝炎；大白屈菜、石蚕属植物可引起慢性肝炎；中草药金不换，中成药牛黄解毒片、小柴胡汤及其类方提取制剂可造成肝硬化 [10] 。

2. 肝内胆汁淤积、胆管损伤：是肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏，不能将胆汁排出细胞（小叶内淤胆），或由于胆小管内胆汁流速减慢以及免疫反应引起小叶间胆管进行性的破坏和减少，胆汁在小叶间聚集（小叶间淤胆）的结果。导致肝内胆汁淤积的中草药如大黄、泽泻、川楝子等。

3. 肝血管病变：含肝毒吡咯里西啶类生物碱的中草药引起的肝小静脉闭塞病，病理基础是终末肝小静脉和肝窦内皮细胞损伤、中央静脉周围肝细胞破坏，其特征为肝小叶内直径＜ 300 μ m 的小静脉（包括中央静脉和小叶下静脉）内皮损伤、内膜肿胀、内膜增生增厚和纤维化，形成非血栓性闭塞。分为三期。早期表现为肝小静脉内皮的肿胀，纤维沉积，中央静脉周围肝窦扩张，肝细胞缺血和损伤，随之肝细胞坏死。中期的特点包括肝窦胶原的沉积，小静脉内层胶原的进一步沉积，小静脉壁硬化，中央静脉周围纤维化，尚未形成假小叶。晚期类似心源性肝硬化改变 [11] 。

四、中草药致肝损伤的临床表现和诊断

1. 临床表现：中草药所致肝损伤的临床表现和实验室检查无特异性，并且易被原发疾病所掩盖，故临床上易误诊或漏诊。

2. 临床分型：分类方案首先由医学科学国际组织委员会 1990 年提出，新近美国食品与药品管理局药物肝毒性指导委员会 [12] 对其进行了修订，分类标准为：（ 1 ）肝细胞损伤型： ALT ≥ 3 倍正常值上限且 R ≥ 5 （ R=ALT 超过正常值上限倍数 /ALP 超过正常值上限倍数）；（ 2 ）胆汁淤积型： ALP ≥ 2 倍正常值上限且 R ≤ 2 ；（ 3 ）混合型： ALT ≥ 3 倍正常值上限， ALP ≥ 2 倍正常值上限，且 2<R<5 。

3. 诊断标准：中草药所致的肝损伤目前无特异诊断，通常根据病情，依赖于临床医生的思维判断。首先应提高认识，尤其是对于不明原因的肝损伤，应想到药物性肝损伤的可能。药物性肝损伤在诊断上主要依据用药史，发病时间和临床表现，并排除其他因素。再次给药阳性反应是一项非常强的药物性肝病评价依据，是诊断药物性肝病的“金标准”，但不可故意给予可疑的致肝损伤药物，因重新给药可能引起暴发性肝炎 [13] 。

目前常用的量化评分系统是 1993 年国际共识会议 Danan 和 Benichou 提出的 RUCAM 评分系统和 1997 年 Maria 和 Victorino[14] 提出的药物性肝损伤诊断评分（ CDS ）。 Aithal 等 [15] 回顾性评价了 138 例药物性肝病患者，许建明等 [16] 回顾性评价了国内 112 例药物性肝病患者，两者同样应用 RUCAM 评分系统，国内资料中明确诊断为药物性肝损伤为 23.2% ，明显低于 Aithal 的 37.6% ，未能确定的药物性肝损伤为 54.5% ，明显高于 Aithal 的 15.2% 。汪月娥等 [17] 分析 82 例中草药及相关保健品致药物性肝损伤患者的研究中， CDS 评分确诊 54 例，未能确定 22 例，排除 6 例，评分结果诊断率为 66% ，低于 Maria 和 Victorino[14] 报道的 84% 。这可能与国外致肝损伤药物以西药为主，且服药时间较短有关，而中草药引起的肝损伤，服药时间相对较长。此外，上述两种评分标准相差甚大，一级符合率仅为 18%[18] 。因此国外药物性肝损伤的评分系统是否适用于中草药所致肝损伤，尚需进一步研究。

五、中草药致肝损伤的治疗方法和预后

中草药致肝损伤的治疗原则：（ 1 ）脱离中毒物质；（ 2 ）清除残留毒物和促进体内毒物清除。

1. 具体治疗方法：（ 1 ）停用致病药物：一旦明确诊断，应立即停用有关药物，并防止再次使用此类药物。（ 2 ）早期清除和排泄体内药物：服药 6h 内可以通过洗胃、吸附等清除胃肠残留的药物，也可采用渗透性利尿、血液透析等促进药物的排泄。（ 3 ）一般治疗：卧床休息，给予高热量、高蛋白（无肝性脑病先兆时）、丰富维生素及低脂肪饮食。（ 4 ）肝细胞损伤的保护与治疗：还原型谷胱甘肽分子中的巯基可参与中和氧自由基、解毒等重要功能 , 自由基损伤是组织损伤的重要分子机制之一，许多疾病的损伤机制中都有自由基的参与。还原型谷胱甘肽是非酶性抗氧化剂，是细胞合成的抗氧化剂，通过其巯基氧化 - 还原态的转换，作为可逆的供氢体，主要在细胞内的水相提供抗氧化保护。甘草酸制剂具有肾上腺皮质激素样作用，有抗炎、保护肝细胞膜、防治肝纤维化、防止肝细胞癌发生的作用及免疫调节作用 [19] 。 S- 腺苷蛋氨酸主要作为甲基供体和生理性硫基化合物的前体 , 参与各种酶促转甲基和转巯基过程 , 是必需氨基酸如半胱氨酸以及牛黄酸、谷胱甘肽的前体。通过巯基反应促使胆汁酸经硫酸化的途径转化，改善胆汁酸代谢系统的解毒功能，还可以防止或减轻毒物和胆汁酸的氧自由基对肝细胞的损害。中药苦参碱类、生物碱五味子类制剂、水飞蓟素、丹参等均已证实有肝细胞损伤的保护与治疗作用。（ 5 ）糖皮质激素治疗：对有明显肝细胞损伤及胆汁淤积表现者可短期应用，尤其适用伴有发热、皮疹、关节疼痛等药物过敏表现者。作者曾应用醋酸泼尼松口服成功治疗了 2 例菊三七引起的肝小静脉闭塞病。患者在激素治疗之前均经肝穿病理诊断，经过系统保肝治疗，病情无法控制，出现顽固性胸腹水，其中 1 例病程已超过 6 个月，并伴有轻度肝昏迷，予激素治疗半年后 2 例均获痊愈。虽然国内也有使用激素并发感染而致死亡的报道，但作者认为糖皮质激素在中草药所致的肝损伤中具有重要作用，值得进一步研究 [20] 。（ 6 ）人工肝支持系统：生物人工肝支持系统是基于培养肝细胞的体外肝支持，其不仅可以部分弥补肝脏的解毒功能，而且可产生凝血因子。（ 7 ）肝移植：药物性肝衰竭，肝移植后生存率可达 60% ～ 90% ，在美国 1990 ～ 2002 年，因药物性肝病而进行肝移植病例数占同期肝移植病例数的 15%[21] 。

2. 预后：汪月娥等 [17] 对 82 例药物性肝损伤患者随访 2 个月到 1 年，其中 62 例在 2 个月内临床及肝功能指标均恢复正常， 17 例半年内恢复， 3 例因再次服用中草药出现 ALT 升高，停药后 1 年内恢复，随访期间，未观察到死亡病例。而全国多中心调查研究显示，在 245 例中草药致肝损伤的患者中，死亡 6 例，是导致急性肝损伤的药物中，死亡人数最多的 [5] 。可见绝大多数患者如能早期诊断、及时停药，病情可恢复。肝损伤程度不同，病情恢复快慢不一，短则几周，长则数月甚至数年，少数严重的肝损伤，如急性重型肝炎、肝功能衰竭、胆汁淤积型肝硬化等，预后不佳。

尽管当前对于中草药所致肝损伤的研究有了许多进展，但还缺乏针对中草药所致肝损伤的诊断和评定标准，治疗也多局限于无对照的临床经验。为此，有必要加深对中草药所致肝损伤的基础和临床研究，制定并不断完善诊断标准，进一步探索治疗方案，减少中草药所致肝损伤的发生。

参   考   文   献

[1]Meier Y, Cavallaro M, Roos M, et al. Incidence of drug-induced liver injury in medical inpatients. Eur J Clin Pharmacol, 2005, 61:135-143.

[2]Li Z, Su H, Leng J. Analysis of drug induced liver injury in domestic and international. Dongnan Guofang Yiyao, 2007, 9: 476-480.(in Chinese)

李治 , 苏华 , 冷静 . 国内外药物性肝损害状况分析 . 东南国防医药 ,2007,9:476-480.

[3]Cooperative Group of Hepatobiliary Disease of Digestive Disease Branch of Chinese Medical Association. A multicenter survey on hospital inpatients with drug-induced acute liver injury in China. Zhonghua Xiaohua Zazhi, 2007, 27: 439-442. (in Chinese)  

中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组 . 全国多中心急性药物性肝损伤住院病例调研分析 . 中华消化杂志 ,2007,27:439-442.

[4]Zhou GD, Zhao JM, Zhang LX, et al. Clinical and pathological analysis of 100 cases of drug-induced liver injury . Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2007, 15: 212-215. (in Chinese)

周光德 , 赵景民 , 张玲霞 , 等 . 药物性肝损伤 100 例临床病理分析 . 中华肝脏病杂志 ,2007,15:212-215.

[5]Lammert C, Einarsson S, Saha C, et al. Relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic drug-induced liver injury: search for signals. Hepatology, 2008, 47: 2003-2009.

[6]Cai HD, Sun FX. Pyrrolizidine alkaloids-containing plants and hepatic veno-occlusive disease .Yaowu Buliang Fanying Zazhi, 2007, 9: 229-234. (in Chinese)

蔡皓东 , 孙凤霞 . 含吡咯里西啶类生物碱植物与肝小静脉闭塞病 . 药物不良反应杂志 ,2007,9:229-234.

[7]Ni LD, Chen CW. Liver injury associated with chinese herbal remedies. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2007, 15: 536-537. (in Chinese)

倪鎏达，陈成伟 . 中草药的肝脏损害 . 中华肝脏病杂志 ,2007,15:536-537.

[8]Itoh S, Marutani K, Nishijima T, et al. Liver injuries induced by herbal medicine, syo-saiko-to(xiao-shai-hu-tang). Dig Dis Sci, 1995, 40: 1845-1848.

[9]Xu LM, Lin QX.Hepatic toxicity of Chinese herbal medicine. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2007, 15: 534-535. (in Chinese)

徐列明 , 林庆勋 . 正确认识中药的肝毒性 . 中华肝脏病杂志 ,2007,15:534-535.

[10]Stickel F, Eqerer G, Seitz HK. Hepatotoxicity of botanicals. Public Health Nutr, 2000, 3: 113-124.

[11]Richardson P, Guinan E. Hepatic veno-occlusive disease following hematopoietic stem cell transplantation. Acta Haematol, 2001, 106: 57-68.

[12]Yu LC, Chen CW. Drug induced liver injury. Ganzang, 2008, 13: 238-243. (in Chinese)

于乐成 , 陈成伟 . 药物性肝损伤 . 肝脏 ,2008,13:238-243.

[13]Benichou C, Danan G, Flahanult A. Causality assessment of adverse reactions to drug-II. An original method for va1idation of drug causality assessment methods; case reports with positive rechallenge. J Clin Epidemiol, 1993, 46: 1331-1336.

[14]Maria VA, Victorino RM. Deve1opment and va1idation of ac1inical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis. Hepatology, 1997, 26: 664-669.

[15]Aithal GP, Rawlins MD, Day CP. Accuracy of hepatic adverse drug reaction reporting in one Eng1ish hea1th region. BMJ, 1999, 319: 1541.

[16]Xu JM, Xu ZW, Hu XP. Causality assessment of 112 patients with drug-induced liver injury.   Zhonghua Xiaohua Zazhi, 2005, 25: 451-453. (in Chinese)

许建明 , 徐张巍 , 胡祥鹏 .112 例药物性肝损伤的临床关联性评价 . 中华消化杂志 ,2005,25:451-453.

[17]Wang YE, Yao GB. Drug induced liver injury associated with Chinese herbal medicine and herbal related food supplements. Zhonghua Xiaohua Zazhi, 2007, 27: 435-438. (in Chinese)  

汪月娥 , 姚光弼 . 中草药和相关保健食品引起药物性肝病的研究 . 中华消化杂志 ,2007,27:435-438.

[18]Chen CW. Drug and liver injury. Shanghai Keji Chubanshe,2002:374-380.   (in Chinese)

陈成伟 . 药物与中毒性肝病 . 上海科技出版社 ,2002:374-380.

[19]Yuan PG. Application of reduced glutathione in drug induced liver injury. Yaopin Pingjie, 2008, 5: 293-296. (in Chinese)

袁平戈 . 还原型谷胱甘肽在药物性肝病的应用 . 药品评价， 2008 ， 5:293-296.   

[20]Wu XJ, Zhang K, Yu MY, et al. Clinical analysis of four cases of hepatic veno-ocdusive disease caused by Gynura segetum (Lour.) Merr. Zhonghua Ganzangbing Zazhi,2007, 15: 151-153. (in Chinese)

吴新军 , 张魁 , 余孟勇 , 等 . 菊叶三七致肝小静脉闭塞病 4 例 . 中华肝脏病杂志 ,2007,15:151-153.

[21]Russo MW, Galanko JA, Shrestha R, et al. Liver transplantation for acute liver failure from drug induced liver injury in the United States. Liver Transpl, 2004, 10: 1018-1023.