【关键词】肝炎,丙型,慢性
;
干扰素类;
治疗;
基因型
Advance in the manegment of the difficult-to-treat patients with chronic hepatitis C
XIE Yao, LI Ming-hui.
【
Key words
】
Hepatitis C, chronic;
Interferons;
Therapy;
Genotype
【
First author’s address
】
Beijing Ditan Hospital, Beijing 100015, China
Email: xieyao@ public.bta.net.cn
慢性丙型肝炎当前惟一有效的治疗方法是干扰素联合利巴韦林(
RBV
)的治疗,聚乙二醇干扰素(
PEG-IFN
)的开发进一步提高了治疗的应答率,Ⅲ期临床试验结果显示其持久病毒学应答(
SVR
)高达
66%
。
PEG-IFN
联合
RBV
的治疗被视为慢丙型肝炎抗病毒治疗的标准方案。由于临床实践比临床试验更加个性化,临床实践的结果往往高于临床试验。
慢性丙型肝炎干扰素抗病毒治疗的疗效
,
受多种因素的影响。如病毒基因型、病毒载量、高年龄、高体质量、种族
(
黑人
)
、肝纤维化程度、合并肝脏脂肪变、胰岛素抵抗、酗酒、合并其他病毒感染、干扰素类型、干扰素和
RBV
剂量、疗程等。由于不同研究中患者的构成不同,就同一因素对疗效应答的预测也不尽相同,
SVR
获得率为
28%
~
78%[1-4]
。其中尤以病毒基因型
[5]
、高体质量、肝脏纤维化程度、干扰素和
RBV
剂量、疗程的影响尤为明显,因此,往往将具有以上临床特点的患者视为难治性患者,但在同一患者往往伴有一种或多种显著影响治疗应答的因素,即使具有某一种难治性临床特性,临床也能获得
SVR
,因此很难就某一临床特点而将其归为难治性患者,有学者认为,只要是通过常规治疗不能获得
SVR
的患者,均可定义为难治性丙型肝炎患者。
1.
难治性慢性丙型肝炎患者的强化治疗:在慢性丙型肝炎患者的干扰素加
RBV
治疗的过程中,血液中病毒载量的下降有
2
个时相。在基因
1
型和
RBV
的应用中也可表现为
3
个时相。第一时相主要受干扰素剂量的影响,第
2
、
3
时相受干扰素和
RBV
剂量的影响。由于在治疗过程中第
1
、
2
时相病毒载量下降的程度可预测
SVR
的获得,因此,对于具有难治性临床特点的患者在治疗初期应当根据患者对药物的耐受情况或在有效处理药物不良反应的情况下给予足够剂量的干扰素和
RBV
,干扰素和
RBV
的用量显著影响
SVR
的获得几率,这种根据患者临床特点给予高剂量的方案称为强化治疗方案
[1]
。
Fried
等
[6]
对基因
1
型、高病毒载量和体质量
>
85kg
的
188
例难治性慢性丙型肝炎患者分别应用
PEG-IFN
α
-2a
180
μ
g
加
RBV 1200mg/d
、
PEG-IFN
α
-2a
180
μ
g
加
RBV 1600mg/d
、
PEG-IFN
α
-2a
270
μ
g
加
RBV 1200mg/d
和
PEG-IFN
α
-2a
270
μ
g
加
RBV 1600mg/d,
治疗
48
周,其快速病毒学应答
(rapid virological response
,
RVR
)分别为
2.2%
、
8.5%
、
10.6%
和
12.8%
,早期病毒学应答
(early virological response
,
EVR
)分别为
47.8%
、
38.3%
、
53.2%
和
51.1%
,
SVR
为
28.3%
、
31.9%
、
36.2%
和
46.8%
,复发率为
40%
、
42%
、
46%
和
19%
。显示足量或强化治疗对难治性丙型肝炎患者具有重要意义。
2.
病毒应答的重新定义及其对
SVR
的预测:慢性丙型肝炎的治疗虽然受多种因素的影响,就某种治疗方案而言,究竟能否获得病毒学应答仍需在治疗过程中进行监测,根据治疗不同时间点病毒学应答情况
,
不但可以预测
SVR
率、判断疗程,也可以及时发现失败的治疗方案。早期的研究显示,对治疗
12
周是否获得
EVR
(
EVR
定义为治疗
12
周病毒载量比基线下降
2log
以上或达到检测下线以下),可预测治疗的效果,治疗
12
周时如果病毒载量下降幅度小于
2log
时,即意味着治疗的失败,阴性预测值为
97%[2]
。
近来更多的临床研究显示,治疗过程中病毒学应答可进行更加精确的定义,并根据病毒学应答指导临床的进一步治疗,即所谓应答指导的治疗(
response guaid treatment
,
RGT
),同时决定适合的疗程。病毒学应答的重新定义有以下情况:(
1
)
RVR
:指在治疗
4
周时病毒载量达到检测下线(
<50IU/ml
,阴转);(
2
)早期无应答(
eNR
):指治疗
4
周病毒载量下降幅度小于
1log[7]
;(
3)
完全早期应答(
cEVR
):指治疗
4
周病毒为阳性,
12
周病毒转阴;(
4
)部分早期应答(
pEVR
):指治疗
12
周病毒载量下降大于
2log
,至
24
周时病毒未转阴;(
5
)缓慢应答(
SR
):指治疗
12
周病毒载量下降大于
2log
,
24
周时达到检测下线;(
6
)无早期应答(
Non EVR
):指治疗
12
周病毒载量无下降或下降幅度小于
2log
。
Reau
等
[7]
回顾性研究了
159
例用
PEG-IFN
联合
RBV
治疗的慢性丙型肝炎患者
4
周时病毒应答对疗效的预测,结果显示早期无应答患者治疗
48
周的
SVR
率仅有
8%
。
eNR
对
SVR
的阴性预测值为
93%
(
OR: 19.45, 95% CI: 7.85
~
48.21; P<0.01
)。获得
RVR
的基因
1
型患者,
91%
在治疗
48
周后获得
SVR[8]
。对部分早期应答和无早期应答者,则可能要根据患者当前具体的治疗方案重新考虑再治疗方案。对缓慢应答患者,最主要的是根据应答进行疗程的延长。
3.
维持足够的
HCV RNA
阴性疗程:慢性丙型肝炎的有效治疗取决于细胞内病毒复制的有效抑制和病毒感染细胞的有效清除,病毒复制的有效抑制可以阻止肝细胞再感染病毒,病毒感染细胞的清除程度决定了
SVR
的获得,因此要使
SVR
获得几率的最大化,则必须在有效治疗的情况下,维持足够的
HCV RNA
阴性阶段的疗程,即在原有治疗方案的基础上延长疗程。
Sa`nchez-Tapias
等
[9]
对无
RVR
的患者将
48
周的疗程延长至
72
周可将
SVR
率由
28%
提高到
44%
。对无完全早期应答者将疗程延长至
72
周可将
SVR
由
37%
提高到
77%[8]
。对缓慢应答者将疗程延长至
72
周可将
SVR
提高
26%
。临床实践中,对获得
RVR
的患者,最短的疗程应当在血清
HCV RNA
阴转后维持治疗
24
周,对无
RVR
而则应当在获得病毒应答后,再维持治疗
44
周。由于国产
HCV RNA
定量检测试剂的敏感性问题,维持足够的疗程显得更为重要。
4.
药物减量的时期和方式:足量的剂量是获得满意疗效的关键,但由于干扰素和
RBV
都有一定的不良反应,使得部分患者即使进行了相应的处理也不能维持原有剂量而不得不减量治疗。但在何时减量,减量的幅度将对
SVR
的获得带来不同的影响,特别在早期减量将严重影响疗效。
Shiffman
等
[10]
研究显示,在治疗的
1
~
20
周,如果保持
RBV
足量,
PEG-IFN
的减量将导致
SVR
下降,而维持足量的
PEG-IFN
剂量,
RBV
减量只要维持在需要量的
60%
以上,将不影响
SVR
,但如停止
RBV
治疗将不能获得
SVR
。而在治疗的
20
~
48
周,
RBV
保持足量,
PEG-IFN
剂量下降,或保持
PEG-IFN
剂量,
RBV
减量对
SVR
无影响。
5.
难治性丙型肝炎患者的再治疗:所有治疗失败的患者,包括复发和无应答的患者,均有可能通过再治疗而获得
SVR
。在对治疗失败患者的再治疗方法确定前,应当详细了解前一次治疗的情况,必须清楚上一次治疗的用药情况,包括类型、剂量、用药方法和是否完成疗程及治疗期间的病毒应答情况,同时要了解是否正规用药、是否有酗酒和静脉吸毒等不利因素综合考虑。对
PEG-IFN
α
-2b/RBV
治疗无应答者可采用
PEG-IFN
α
-2a
/RBV
、白蛋白
IFN
α
-2b/RBV
、
复合
IFN/RBV
等再治疗,但均必须强调足量。
Jebsen
等
[11]
对
PEG-IFN
α
-2b/RBV
治疗无应答患者进行
PEG-IFN
α
-2a
/RBV
的再治疗,两组分别用
PEG-IFN
α
-2a
360
μ
g/
周加
RBV 1000
~
1200mg/d,
诱导治疗
12
周,并用
PEG-IFN
α
-2a
180
μ
g/
周加
RBV 1000
~
1200mg/d
分别维持
48
周和
72
周,另两组则用
PEG-IFN
α
-2a
180
μ
g/
周加
RBV 1000
~
1200mg/d
分别维持
48
周和
72
周。结果显示,诱导治疗组
12
周时的病毒应答率为
42%
,而常规治疗组为
25%
。但诱导组和非诱导组的
SVR
率的差异无显著性,提出诱导治疗未必提高疗效,而延长疗程则可显著提高疗效,结果表明维持高剂量可能带来更高的
SVR
几率。
Nelson
等
[12]
的研究结果显示,对
PEG-IFN
α
/RBV
无应答的基因
1
型患者的在治疗可有
17.4%
获得
SVR
。
CIFN/RBV
再治疗可使
23%
~
27%
的无应答患者获得
SVR
,但要求每日注射
1
次,而非隔日或每周
3
次
[13]
。在治疗失败患者的再治疗中,首先要纠正以前治疗中的不利因素,选择高效的治疗方案,定期检测病毒的应答。
6.
新治疗药物的应用:初始治疗的失败,有些患者往往是因为
RBV
的不良反应而过度的降低了
RBV
的用量,
RBV
类似物由于较
RBV
的不良反应轻,同时有
RBV
的治疗作用而可能用于慢性丙型肝炎的治疗。
Lawitz
等
[14]
用
RBV
类似物
taribavirin
联合
PEG-IFN
α
-2b
(
1.5
μ
g
·
kg-1
·周
-1
)治疗慢性丙型肝炎,治疗
12
周和
24
周时,病毒应答率高于联合
RBV
治疗者,
RBV
类似物引起的贫血发生率显著低于
RBV
,从而能维持剂量。蛋白酶和多聚酶抑制剂,由于能直接抑制病毒的复制,从而降低病毒对肝细胞的再感染,同时可减轻病毒本身对干扰素作用相关传导信号途径的干扰,因此能快速降低血液中的病毒载量,有利于恢复干扰素的作用。
Zeuzem
等
[15]
用蛋白酶抑制剂
telaprevir
(
TVR
)联合
PEG-IFN
α
-2a
或
PEG-IFN
α
-2a
/RBV
治疗慢性丙型肝炎初治患者,
TVR+PEG-IFN
α
-2a
/RBV
治疗的
SVR
(
69%
)显著高于
PEG-IFN
α
-2a
/RBV
的
SVR
(
46%
)。在对
PEG-IFN
加
RBV
治疗复发或无应答患者的再治疗中,
TVR+PEG-IFN
α
-2a
/RBV
治疗的病毒应答率也显著高于
TVR+PEG-IFN
α
-2a
治疗组
[16]
,多聚酶抑制剂
R7128
加
PEG-IFN/RBV
也显著提高了
4
周的
HCV RNA
的阴转率
[17]
。但无论是蛋白酶抑制剂还是多聚酶抑制剂,均应建立在
PEG-IFN
α
-2a
/RBV
的基础上,只有这样才能导致
SVR
的获得和降低病毒对蛋白酶和多聚酶制剂的耐药变异。
7.
无应答者不提倡
IFN
低剂量长期治疗:部分患者由于病毒因素或宿主因素不能获得
SVR
,甚至不能使病毒阴转,对这些患者的治疗又无其他方法,由于
IFN
可以抑制星状细胞的活性,从而有学者和部分研究显示,即使无病毒应答也可获得肝脏的组织学改善。但最近的大样本研究显示,再未获得病毒应答者,即使长期治疗,在肝组织恶化和肝癌发生率方面,未能使患者受益。在对
1050
例无应答或进展期肝纤维化和肝硬化患者的低剂量
PEG-IFN
α
-2a
90
μ
g
的长期
(3.5
年
)
治疗中,治疗组与安慰剂对照组的病死率、失代偿发生率、肝癌发生率和肝纤维化进展率无差异
[18]
。而另一每周应用
PEG-IFN
α
-2b 0.5
μ
g/kg
与秋水仙碱
0.6mg/d
对比治疗
4
年,防止肝纤维化进展的研究结果显示,两组结果也无差异
[19]
。这些结果提示,对不能获得病毒应答者,不推荐进行低剂量
IFN
的长期治疗。
参
考
文
献
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