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肝脂肪变、细胞死亡和肝纤维化的机制
http://www.ganbingzixun.com     点击数:1076     更新时间:2009-11-07    【查看评论
肝脂肪变、细胞死亡和肝纤维化的机制
张福奎 贾继东

 
  一、细胞因子/脂肪因子
细胞因子/脂肪因子影响肝脏的炎症、纤维化和细胞死亡,调节ASH/NASH的发生和发展,并且介导和ASH/NASH有关的许多代谢改变,如胰岛素抵抗、脂代谢改变、食欲紊乱、发热和中性粒细胞增多等。路易斯维尔大学的McClain对肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-8(IL-8)、脂联素(adiponectin)和瘦素(leptin)等在ASH/NASH发病中的意义进行了论述。
(一)TNF  ASH患者血清和肝脏TNF水平升高,NASH患者的血清TNF水平和TNF受体  1水平亦升高。肝脏损伤时,巨噬细胞/库普弗细胞受刺激产生大量TNF,肠道通透性增加和细菌过度增殖伴内毒素血症为启动的可能机制之一,环腺苷酸降低、铁过载、S-腺苷蛋氨酸(SAMe)降低等使巨噬细胞/库普弗细胞产生TNF增加。肝细胞对TNF杀伤作用的敏感性增加,ASH时,线粒体的谷胱甘肽水平降低、NF-κB活性抑制、S-腺苷高半胱氨酸水平升高致甲基转移酶活性受损等可显著增加对TNF杀伤作用的敏感性。
(二)IL-8  IL-8是重要的中性粒细胞趋化和活化因子。ASH/NASH时,肝细胞是产生IL-8的主要来源,可能的刺激包括TNF、脂肪(如棕榈酸盐)和蛋白酶体功能障碍等。血浆、肝脏和单核细胞IL-8水平升高,对于中性粒细胞增多及肝内中性粒细胞的浸润可能起到关键作用。
(三)脂联素  脂联素在脂肪组织中高度表达可增加肌肉和肝脏的胰岛素敏感性,促进游离脂肪酸的氧化。脂联素水平降低伴胰岛素抵抗,则发生心血管疾病以及NASH的危险性增加。有研究表明,与无NASH的肥胖儿童及健康对照相比,NAFL患儿的脂联素水平降低,并且脂联素和转氨酶异常及胰岛素抵抗显著相关。ASH/NASH动物模型的脂联素水平降低,给予脂联素治疗可改善酒精性肝损害及NAFLD。脂联素可抑制活化肝脏星状细胞(HSC)的增殖,并促进其凋亡。由此可见,脂联素具有抗炎作用,可下调TNF的产生,并具有抗纤维化作用。
(四)瘦素  瘦素是研究最早的脂肪因子,通过作用于下丘脑而影响摄食。对缺乏瘦素的ob/ob小鼠注射瘦素可使脂肪肝和代谢异常减轻。但缺乏瘦素的动物不会发生肝纤维化,说明瘦素有促进肝纤维化的作用。瘦素由活化的而非静止的HSC产生,依赖丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)和细胞外信号调节激酶(ERK,extracellular signalregulated kinase)诱导HSC的增殖。
二、细胞死亡
亚利桑那大学的Jaeschke对细胞死亡的两种机制——凋亡和坏死进行了论述。
脂肪变可增加肝脏对损伤的敏感性。大泡性脂肪变的ob/ob小鼠肝脏更易发生缺血再灌注损伤,微循环障碍明显加重,并和ALT升高及组织学坏死相关,表明再灌注期间的损伤加重主要由缺血坏死引起。酒精造模至同样程度脂肪肝的小鼠缺血再灌注损伤加重主要和炎症反应及氧化应激有关,而和微循环障碍无关,表明酒精导致的脂肪变可增加肝细胞对氧化应激的敏感性。
对酒精性脂肪肝小鼠给予抗Fas Jo-2后6个小时期间,肝细胞发生大量凋亡和继发坏死,和对照组比较,凋亡暂时延迟,无损伤增加,而氨基半乳糖/内毒素休克模型则发生TNF介导的凋亡伴中性粒细胞介导的细胞坏死,主要是坏死增加。许多动物模型的脂肪变主要是增加细胞坏死的易感性,大多数涉及对氧化应激的敏感性增加。
三、肝纤维化
NASH和ASH在发生肝纤维化的机制方面有很多共性,组织学上细胞外基质主要都是沉积在中央静脉及窦周围。意大利佛罗伦萨大学的Marra对NASH和ASH发生肝纤维化的促进和抑制因素进行了论述。
(一) 氧化应激ASH/NASH患者及动物模型的肝内均存在氧化应激,所产生的活性氧中间产物及反应性醛类可活化HSC,促进细胞外基质的产生。ASH中,乙醛可以促进纤维生成,上调Ⅰ型前胶原的表达,对发展至肝纤维化具重要作用。
(二)炎症炎症和纤维化密切相关。炎性浸润细胞所产生的分子可刺激纤维生成,并且炎症和纤维化具有一些共同的分子机制,都受趋化因子的调节,绝大多数临床情况下,细胞外基质沉积和炎症的分布部位密切关联,但炎症对ASH/NASH发病机制的意义有待进一步研究。
(三)胰岛素抵抗基于“二次打击”学说,脂肪变性是必需但非充分条件,还需其他"打击"促使发生脂肪性肝炎及纤维化。胰岛素抵抗和NASH密切相关,肥胖也是酒精性肝硬化的危险因素,NASH患者的胰岛素抵抗和肝纤维化程度独立相关,胰岛素可增加培养HSC的增殖及胶原产生,并且高水平葡萄糖可刺激结缔组织生长因子的分泌,均提示胰岛素抵抗也是“第二次打击”的组成。
(四)脂肪因子NASH肥胖患者的瘦素增加,瘦素对HSC具有许多生物活性,包括上调胶原产生、刺激细胞增殖、阻止细胞凋亡及上调促炎和促血管生成细胞因子。而脂联素具有抗纤维化作用,可抑制活化HSC的增殖,增加其凋亡。动物实验中,抵抗素(resistin)可致胰岛素抵抗,但对人体代谢的作用尚不明。实验室初步研究表明抵抗素可调节人HSC的生物活性。
四、基因和蛋白表达
西班牙的Mato对NASH和ASH中的基因和蛋白表达进行了论述。
SAMe的合成和代谢主要位于肝脏。负责合成及移除肝脏SAMe的酶分别为蛋氨酸腺苷基转移酶Ⅰ/Ⅲ(MATⅠ/Ⅲ)和甘氨酸N甲基转移酶(GNMT),Mat1a(编码MATⅠ/Ⅲ的基因)和Gnmt(编码GNMT的基因)基因主要在肝脏表达。Mat1a(-/-)小鼠的肝脏SAMe较低,涉及氧化应激和脂代谢的Cyp2e1和其他基因表达增加,更易发生CCl4性肝损伤,可自发脂肪变、脂肪性肝炎和HCC,而Gnmt(-/-)小鼠的肝脏SAMe较高,涉及氧化应激的Cyp4a10、Cyp4a14和其他基因表达增加,更易发生脂多糖/GalN及酒精性肝损伤,可自发脂肪性肝炎和肝纤维化。这些结果表明,Mat1a和Gnmt可通过调节SAMe含量而在肝脏脂平衡和氧化应激中起关键作用。这些基因表达调节异常可导致肝功能变化,发生脂肪性肝炎以及更易受到损伤。
SAMe可阻止HGF引起的肝细胞增殖,维持肝细胞于分化静止期。Mat1a(-/-)小鼠肝再生异常,可自发HCC。SAMe阻断肝内细胞周期发展的机制涉及抑制腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)依赖的人抗原R(HuR)转运,HuR是一种RNA结合蛋白,可以延长靶mRNA诸如细胞周期蛋白A2和D1的半衰期。Mat1a(-/-)小鼠肝脏AMPK高度磷酸化,胞浆HuR增加,细胞周期蛋白A2和D1的mRNA水平上调,这一增殖表型使Mat1a(-/-)小鼠易发生HCC。Gnmt(-/-)小鼠的肝脏SAMe较高,影响肝脏的增殖,可使脂多糖/GalN及酒精性肝损伤更为严重。由于AMPK对调节肝脂平衡非常重要,而SAMe可调节AMPK活性,所以SAMe含量异常的小鼠可发生脂肪性肝炎。
五、能量相关性转录因子
德克萨斯大学的Horton对能量相关性转录因子在肝脂肪变中的意义进行了论述。
肝内脂肪酸的合成受到胰岛素和葡萄糖的独立调节,胰岛素信号导致肝脏表达胆固醇调节元件结合蛋白1c(sterol regulatory elementbinding protien1c,SREBP-1c),SREBP-1c激活合成脂肪酸所需的所有基因,导致脂肪酸合成增加。碳水化合物(葡萄糖)介导刺激脂肪酸合成还受碳水化合物反应元件结合蛋白(carbohydrate response element binding protein,ChREBP)的转录介导,ChREBP激活肝型丙酮酸激酶,后者为糖酵解和所有脂肪酸合成酶的关键调节酶,因此,高血糖伴胰岛素抵抗可激活ChREBP,进而刺激糖酵解和脂肪生成,使葡萄糖转化为脂肪。参与肝脏发生脂肪变的第三种转录因子是过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)。通常情况时,肝内PPARγ呈非常低度表达,脂肪肝时,PPARγ表达明显受到诱导。SREBP-1c可转录活化PPARγ,肝脏PPARγ基因缺失的小鼠模型发生肝脏脂肪变明显减轻。
脂肪氧化减少也促进脂肪肝的发生。转录因子Foxa2是一种脂肪氧化的调节因子,可激活参与线粒体和过氧化物酶体脂肪酸氧化、酮体生成及糖酵解的基因。空腹时,Foxa2活化,脂肪氧化作为能量来源;餐后,Foxa2受胰岛素刺激发生磷酸化失活。而胰岛素抵抗小鼠肝脏空腹和餐后的Foxa2都处于失活状态,导致CPT-1表达和脂肪氧化减少。目前尚无检测肝内脂肪氧化的可靠手段以证实脂肪氧化减少对人发生肝脂肪变的意义。
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