2008
年
10
月
20
—
22
日,美国国立卫生研究院(
NIH
)、医学研究申请办公室及约翰
·
霍普金斯大学等单位联合组织了独立的专家组,对已发表的全球(包括中国)慢性乙型肝炎(
CHB
)抗病毒治疗对照研究进行了系统评估
[1,2]
。评估不代表
NIH
或美国政府观点,
是一个具有指导意义
的独立报告。
HBV
感染仍是全球肝病的主要致病因素之一。近年来乙型肝炎疫苗已得到推广,但并
覆盖所有地区,因此急性和慢性
HBV
感染仍是全球健康的一大问题。现有的随机对照试验(
RCT
)结果表明,抗病毒治疗在抑制
HBV DNA
、降低肝酶水平和改善肝组织学等
替代指标方面显示了令人鼓舞的疗效,但
在降低肝癌发生以及病死率等远期临床结局
方面尚待积累更长期的资料。
一、当前乙型肝炎引起的负担
全世界约有
4
亿人遭受慢性
HBV
感染,每年约有
50
万人死于由慢性
HBV
感染引起的肝硬化或肝细胞癌(
HCC
),约有
4
万患者死于急性乙型肝炎。
HBV
感染高流行区、共用吸毒注射器、男同性恋患者等亚类人群的
HBV
感染率较高。
HBV
感染在亚洲、太平洋岛屿、非洲撒哈拉沙漠、南美洲亚马逊河和东欧地区的负担最为严重。
二、乙型肝炎的自然史
1.
急性
HBV
感染
:
HBV
可通过感染性的血液或体液经皮肤黏膜的伤口或注射途径感染,也可通过性接触或围生期母婴垂直传播感染。急性
HBV
感染可以有或无症状。主要见于易感的成人。感染后
4
~
10
周内可在血液中检测到
HBsAg
。潜伏期约为
3
个月。
绝大多数成人急性
HBV
感染者都是自限性的,少部分患者可发展为严重急性乙型肝炎;同时感染
HCV
或
HDV
的患者,发生严重急性乙型肝炎的风险性增高。
2
.
慢性
HBV
感染
:
在围生期感染
HBV
的儿童绝大多数可发展为慢性
HBV
感染。在
1
~
5
岁时感染
HBV
的儿童约
50%
发展为慢性
HBV
感染。成人感染
HBV
后,约
5%
以下可进展为慢性
HBV
感染。
慢性
HBV
感染可分为
3
个阶段:免疫耐受期、免疫激活期(或免疫清除期)和非活动性携带者期。
免疫耐受期的特点是肝内病毒活跃复制,但极少或无活动性肝病的证据,肝活检病理常常是正常的或仅有轻微炎症。
大多数儿童和成人患者最终将从免疫耐受期进展至免疫激活期。此时出现肝炎证据,血清肝酶水平增高;肝活检可见肝脏炎症,伴或不伴肝纤维化。大多数慢性
HBV
感染者在出现
HBeAg
清除和产生抗
-HBe
后,最终将进入非活动性携带者期。
HBeAg/
抗
-HBe
血清学转换通常表示由免疫激活期进入非活动性携带者期,
HBV DNA
检测不出或低水平,
ALT
水平正常,肝脏炎症减轻。在非活动性携带者期,血液中仍可存在
HBV DNA
,但其水平低于免疫激活期;患者发生
HCC
的风险也降低,肝病通常并不继续进展。
HBsAg
转阴且出现抗
-HBs
的患者,可被认为是“乙型肝炎消解(
resolved hepatitis B
,
RHB
)”。但少部分患者在血清中仍可检测到
HBV DNA
,尽管水平很低并且仅呈间歇性,此即所谓“隐匿性(
occult
)”或“潜伏性(
latent
)”乙型肝炎。对这种情况的自然史了解尚不充分,但可能与进展性肝病并不相关。许多
RHB
患者的肝组织中可检测到
HBV DNA
,因而严重的免疫抑制可导致肝病再活动。
慢性
HBV
感染的长期过程在不同患者差异很大。其中部分患者即使在
HBeAg
消失后肝病仍继续进展,因此需要终生监测。
3.
肝硬化和
HCC:
慢性
HBV
感染是发生
HCC
的重要危险因素。围生期获得
HBV
感染的成人患者,每
10
年发生
HCC
的概率达
5%
,约为无
HBV
感染者的
100
倍。发生肝硬化和
HCC
的风险在免疫激活期较长的患者最高。重要预测因子包括:血液中
HBV DNA
的载量长期增高,
ALT
水平升高,
HBeAg
阳性。慢性
HBV
感染者若无肝硬化(这类患者常较年轻),一般很少发生
HCC
。
HBV
和患者双方的特点均可能影响肝硬化和
HCC
的发生。例如
HBV
基因型
C
感染、男性、年龄较大及有
HCC
家族史者,发生
HCC
的风险较大。合并
HCV
感染者,发生肝硬化及
HCC
的风险也增高。
三、当前的抗病毒治疗措施的利弊
抗病毒治疗的主要目标是阻止进展性肝病尤其是肝硬化和肝衰竭的形成,阻止
HCC
的发生,从而阻止死亡。但
到目前为止,已发表的随机对照临床试验因随访期较短,并未能提供结论性证据以证实现有抗病毒药物对防止肝硬化、
HCC
和死亡的发生有益,这是因为这些严重的临床结果在感染
HBV
后的许多年内常常并不出现,因此需要更长的时间来对抗病毒治疗的好处进行评估。大多数已发表的资料均以短期的病毒学、生化学和组织学参数的改变来推断可能的长期益处,因此在评估潜在治疗益处时有必要了解这样做的不足之处
。
NIH
生物标志工作小组定义了“
临床终点”,即“反映患者的感觉或功能状态,或患者存活多久的一种特征或变量”;同时定义了“
替代终点”,即“计划用来替代临床终点的一种生物标志”,以期能够预测是否存在临床收益或害处。某一治疗方案对替代标志的影响必须能够预测其对临床结果的影响,并且这种影响应当存在必然的因果关系。
HBsAg
消失、
HBV DNA
水平、
HBeAg
和抗
-HBe
状态、肝组织学的改善等均可作为替代终点;其中,
HBsAg
转阴可能是最好的替代终点,因为这意味着对
HBV
产生了较为充分的免疫,发展为肝硬化和
HCC
的风险降低,生存率改善;但遗憾的是现有的抗病毒治疗很少能导致
HBsAg/
抗
-HBs
血清学转换。有研究显示,
HBV DNA
水平升高可作为发生肝硬化和
HCC
的预测因子,抑制
HBV DNA
可改善
ALT
水平和肝组织学变化。但尚不清楚由抗病毒治疗引起的
HBV DNA
水平下降是否可改善最终临床结局。因此,这些
替代标志(或称中间标志)的短期改善未必表示临床结局必然改善。然而,
在缺乏长期随机对照试验资料的情况下,替代标志的应用可能是次一级的最好选择。目前的抗病毒治疗可以改善某些替代生物标志,并有较弱的证据显示可改善临床结局。
现有的证据并不能对特定药物疗法作出具体建议,医师应当与患者充分沟通以达成最可能的治疗方案。
四、需要治疗的患者
1.
需要立即进行治疗的患者
:
肝功能迅速恶化和失代偿期肝硬化患者应接受抗病毒治疗。临床经验支持核苷(酸)类似物治疗可缓解不良临床后果。干扰素在这类情况下有诱发肝衰竭的危险,不宜应用。
代偿期肝硬化患者发生严重并发症的风险增高。一项单纯安慰剂对照随机试验显示,核苷(酸)类似物治疗与肝硬化严重程度的改善(
Child-Turcotte-Pugh
评分下降)和
HCC
发生率的下降存在临床相关性。因此,对这类患者也应给予抗病毒治疗。
慢性
HBV
感染者和非活动性
HBsAg
携带者若接受免疫抑制治疗和肿瘤化疗,引起乙型肝炎急性加剧的风险较高。这些患者应在免疫抑制治疗和化疗开始前即进行抗
HBV
治疗,并应贯穿整个疗程。
HBsAg
阳性的妇女具有将
HBV
传染给新生儿的高风险。因此,对这类妇女所生的婴儿应在接受乙肝疫苗的基础上,于出生后
12 h
内注射乙型肝炎免疫球蛋白(
HBIG
),可显著降低围生期传染的风险。此外,这类婴儿应接受全程
3
剂疫苗接种和长期随访。
2.
可考虑给予治疗的患者
:
许多临床验证均包括
HBV DNA
高水平、
ALT
或肝组织学检查提示有肝脏炎症的患者,因为这类患者存在肝病进展的可能。现有的资料对这类患者进行抗病毒治疗可降低
HBV DNA
水平和改善
ALT
水平。较年轻的
HBeAg
阳性患者有可能发生自发性
HBeAg
血清学转换;因此,对这些患者暂不治疗而进行观察是合理的,除非有证据显示存在进展性肝病。若在
40
岁左右早期仍未出现自发性
HBeAg
血清学转换,且存在活动性炎症(
ALT
升高或肝活检显示有炎症或纤维化),则可考虑抗病毒治疗。
慢性
HBV
感染再激活阶段的患者,
HBV DNA
水平升高,有肝炎证据,通常应当给予抗病毒治疗。与
HBeAg
阳性患者相比,这类患者一般存在与较低水平
HBV DNA
相关的肝炎证据,因此判断其需要抗病毒治疗的
HBV DNA
界值也较低。
在决定进行抗病毒治疗时应考虑一些进展性肝病的预测因素,例如男性、
HBV
基因型
C
感染、
HCC
家族史及持续滥用酒精等。合并
HIV
、
HCV
或
HDV
感染将进一步增加出现不良临床后果的风险。若需要抗
HIV
治疗,则应同时治疗乙型肝炎,并且需要联用无交叉耐药性的不同核苷(酸)类似物以有效抑制两种病毒的复制和避免耐药。若不需要抗
HIV
治疗,则除了
HBV DNA
的界值较低外,一般应遵循单纯
HBV
感染时的抗
HBV
治疗指南。
3.
不需要常规立即进行治疗的患者
:
处于免疫耐受期的患者(
HBsAg
阳性,
HBV DNA
高水平,
ALT
正常,肝活检显示轻微或轻度炎症或纤维化),尤其是较年轻的患者,一般不需要抗病毒治疗。前瞻性随机临床试验一般也不纳入这些患者。但由于
ALT
水平具有波动性,因此应当定期加以监测,以确认真正的、
ALT
持续正常的免疫耐受者。
非活动性携带者或
HBV DNA
低复制期患者(
HBsAg
阳性,
HBV DNA
低水平,
ALT
正常,肝活检显示轻微或轻度炎症或纤维化)出现不良临床结局的风险较低,一般不建议抗病毒治疗。
对潜伏性或隐匿性
HBV
感染者(
HBsAg
阴性,
HBV DNA
阳性),也不建议进行抗病毒治疗,因其自然史尚不清楚,对抗病毒治疗的应答状况也不清楚。
在决定抗病毒治疗时也应慎重考虑患者的其他因素,比如是否存在妨碍治疗的重要基础疾病,患者对抗病毒治疗的依从性等。
若经评估认为患者暂不适合抗病毒治疗,则应当定期监测
ALT
水平,一旦发现升高应及时就诊和考虑抗病毒治疗。
五、治疗监测和疗效评估的方法
在抗病毒期间应密切监测生化学、病毒学、血清学和组织学应答。
HBV DNA
定量检测最好采用定量范围较宽的
RT-PCR
法。
HBsAg
消失和血清学转换与持久
HBV DNA
抑制有关,但当前短期的抗病毒治疗方案不易达到
HBsAg
转阴和血清学转换这一目标。
一般建议在抗病毒治疗期间每
3
个月左右监测
HBV DNA
和
ALT
水平,每
6
个月左右监测
HBeAg
和抗
-HBe
状态。在监测
ALT
水平变化时,尚应考虑性别差异。
HBeAg
阳性患者达到完全应答(检测不出
HBV DNA
),在发生
HBeAg/
抗
-HBe
血清学转换后,继续巩固治疗
6
~
12
个月是可以考虑的停药时机;但此后仍需定期随访监测,因为仍有复发的可能。对肝硬化患者应持续给予口服抗病毒药物治疗,但这方面的临床资料目前有限,需要进一步研究。
HCC
筛查相关的利弊平衡问题有待进一步研究。
六、未来研究重点
研究重点为:
⑴
具有代表性的前瞻性队列研究,以阐明慢性
HBV
感染的自然史;
⑵关于单药或联合治疗的大型、多中心、随机、对照试验,包括安慰剂对照试验,以判断抗病毒治疗对临床健康结局的影响;
⑶
HBV
复制对宿主免疫应答和致癌作用的影响;
⑷旨在减少妊娠期间垂直传播的抗病毒治疗及其他策略的风险及利好;
⑸
HBV
感染的不同阶段免疫应答的定性和定量特点;
⑹对
CHB
患者进行
HCC
筛查的利弊。
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